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Chronische Virusinfektionen mit der Gen-Schere CRISPR/Cas9 bekämpfen?

August 2016 Text als pdf

Irene Görzer

Im Jahr 2012 haben die beiden Forscherinnen Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna mit ihren Teams eine molekulare Gen-Schere, CRISPR/Cas9, in Bakterien entdeckt, die diese zur Abwehr von Bakteriophagen verwenden [1]. Dabei fügen Bakterien zahlreiche Kopien kurzer DNA-Stücke des Phagen (die als CRISPR - Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats - bezeichnet werden) in ihr eigenes Erbgut ein, um bei einem neuerlichen Virusbefall die Phagen-DNA wieder zu erkennen und mit der Endonuklease Cas9 (CRISPR-associated 9) abzubauen.
Nach dieser Entdeckung hat sich CRISPR/Cas9 sehr rasch als molekularbiologisches Werkzeug etabliert, um einfach, schnell und punktgenau jede beliebige DNA-Sequenz auch in eukaryontischen Zellen zu verändern. Benötigt wird dafür eine kurze Einzelstrang RNA (guide RNA, gRNA), die Cas9 zur komplementären DNA-Sequenz leitet. Der von Cas9 katalysierte DNA-Doppelstrangbruch wird entweder fehlerhaft durch das "non-homologous end joining" oder bei vorhandener DNA-Vorlage fehlerfrei durch das "homology-directed" Reparatursystem repariert.
Derzeit wird intensiv erforscht, ob man das CRISPR/Cas9 System dazu verwenden kann, latente oder persistierende virale DNA aus den zellulären Reservoiren chronisch infizierter Personen zu entfernen. Besonderes Augenmerk wird dabei auf die chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)- und HIV-Infektion gelegt. Bestehende antivirale Therapien können in diesen Fällen zwar die Virusvermehrung eindämmen, die virale DNA, also die episomale HBV cccDNA-Form in Hepatozyten bzw. die integrierte provirale HIV-DNA in CD4+ T-Zellen, wird jedoch nicht angegriffen. Diese dient als Matrize für die Virusreplikation, und somit ist eine vollständige Heilung dieser Viruserkrankungen derzeit nicht möglich.
Erste Forschungsarbeiten beschäftigten sich mit der Frage, wie die virale DNA mit CRISPR/Cas9 direkt zerstört werden kann. In einer Reihe von Zellkulturversuchen mit HBV bei Verwendung unterschiedlicher Zelltypen konnte gezeigt werden, dass die cccDNA mit der passenden Wahl an gRNAs und einer anhaltenden Cas9/gRNA Expression so verändert werden kann, dass die Virusvermehrung deutlich reduziert wird [2]. Weiterführende Versuche im experimentellen HBV-Mausmodell demonstrierten auch die Möglichkeit einer in vivo Anwendung von CrispR/Cas9. Mittels hydrodynamischer Schwanzveneninjektion wurden HBV- und Cas9/gRNA-Expressionsvektoren in die Leberzellen der Mäuse transferiert. Bei gleichzeitigem Einschleusen beider Vektoren wurde die HBV-Vermehrung deutlich reduziert [2].
Auch das HIV Provirus ist mit CRISPR/Cas9 direkt angreifbar. Versuche dazu wurden mit latent infizierten Zelllinien, HIV-1-infizierten primären CD4+ T-Zellen oder CD4+ T-Zellen, die von HIV-1-infizierten Patienten gewonnen wurden, durchgeführt. Durch die Koexpression von Cas9 und HIV-1-spezifischer gRNAs konnte in einem Großteil der infizierten Zellen die provirale DNA inaktiviert oder vollständig entfernt werden [2,3]. Weitere kürzlich erschienene Arbeiten zeigten jedoch, dass nach der CRISPR/Cas9 Anwendung resistente Virusmutanten auftreten, die vor allem durch die fehlerhafte Reparatur des Cas9-bedingten Doppelstrangbruchs entstehen. Man hofft, durch eine passendere Wahl an gRNAs und modifizierten Cas9 Enzymen das Auftreten dieser Resistenzmutanten zu minimieren [4,5,6].
Eine weitere Anwendung von CRISPR/Cas9 als mögliche HIV-spezifische Therapie zielt darauf ab, das Provirus in langlebigen CD4+ T-Zellen zu reaktivieren (Latenz-Reversion), damit durch die induzierte Virusvermehrung die infizierten Zellen durch die körpereigene Immunabwehr erkannt und eliminiert werden können. Dazu wird ein katalytisch inaktives Cas9, das mit unterschiedlichen Transkriptionsaktivatorproteinen fusioniert ist, verwendet. Der Proteinkomplex wird mit den entsprechenden gRNAs gezielt zur HIV LTR Promoterregion geleitet. Studien mit latenten HIV-Zellmodellen haben gezeigt, dass das modifizierte CRISPR/Cas9 System spezifischer und effizienter wirken könnte als die derzeitigen Mittel zur Latenz-Reversion, die vor allem die Aktivierung der T-Zelle induzieren [2,3,7].
Die größte Herausforderung dieser Strategien ist, herauszufinden, mit welcher Transfermethode CRISPR/Cas9 in vivo sicher und effizient zu den viralen Reservoiren transportiert wird, ohne dass es zu toxischen Nebenwirkungen oder unerwünschten Immunreaktionen gegen Cas9 kommt. Deshalb zielt ein anderer therapeutischer Ansatz darauf ab, CD4+ T-Zellen oder hämatopoetische Vorläuferzellen aus HIV-infizierten Personen zu gewinnen, ex vivo in diesen Zellen den HIV-Korezeptor CCR5 mit CRISPR/Cas9 gezielt so zu verändern (32bp Deletion), dass die modifzierten Zellen nach Rücktransplantation nicht mehr mit CCR5-trophen HI-Viren infiziert werden können. Einige Zellkulturstudien mit HIV-permissiven Zelllinien, induzierten pluripotenten Stammzellen, und primären CD4+ T-Zellen konnten zeigen, dass die CCR5-modifizierten Zellen gegen CCR5-trophe HI-Viren resistent sind [2,3].
Zusammenfassend lassen die Ergebnisse all dieser Forschungsarbeit die berechtigte Hoffnung zu, dass durch eine entsprechende Weiterentwicklung mit CRISPR/Cas9 in Zukunft eine neue antivirale Therapieform zur Verfügung stehen könnte, um chronische Virusinfektionen zu behandeln oder vielleicht sogar zu heilen.

Literatur:
  • 1: Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science. 2012 Aug 17;337(6096):816-821.
  • 2: Price AA, Grakoui A, Weiss DS. Harnessing the Prokaryotic Adaptive Immune System as a Eukaryotic Antiviral Defense. Trends Microbiol. 2016 Apr;24(4):294-306.
  • 3: Liang C, Wainberg MA, Das AT, Berkhout B. CRISPR/Cas9: a double-edged sword when used to combat HIV infection. Retrovirology. 2016 May 27;13(1):37.
  • 4: Wang G, Zhao N, Berkhout B, Das AT. CRISPR-Cas9 Can Inhibit HIV-1 Replication but NHEJ Repair Facilitates Virus Escape. Mol Ther. 2016 Mar;24(3):522-526.
  • 5: Wang Z, Pan Q, Gendron P, Zhu W, Guo F, Cen S, Wainberg MA, Liang C. CRISPR/Cas9-Derived Mutations Both Inhibit HIV-1 Replication and Accelerate Viral Escape. Cell Rep. 2016 Apr 19;15(3):481-489.
  • 6: Yoder KE, Bundschuh R. Host Double Strand Break Repair Generates HIV-1 Strains Resistant to CRISPR/Cas9. Sci Rep. 2016 Jul 12;6:29530.
  • 7: Bialek JK, Dunay GA, Voges M, Schäfer C, Spohn M, Stucka R, Hauber J, Lange UC. Targeted HIV-1 Latency Reversal Using CRISPR/Cas9-Derived Transcriptional Activator Systems. PLoS One. 2016 Jun 24;11(6):e0158294.





 
Bat news ? - Influenzaviren in Fledermäusen

November 2015 Text als pdf

Linda Brunotte, Institut für Molekulare Virologie / Münster
Martin Schwemmle, Institut für Virologie / Freiburg


Die Entdeckung von Influenza-A-Virus-ähnlichen Genomsegmenten in südamerikanischen Fledermäusen im Jahr 2012 durch Ruben Donis und Kollegen hat viele Fragen aufgeworfen [1, 2]. Besonders die Frage nach dem zoonotischen Potential dieser Viren wurde vielfach experimentell adressiert und weltweit in der wissenschaftlichen Community diskutiert. Zurzeit sind zwei Virus-Subtypen (H17N10 und H18N11) beschrieben. Serologische Studien deuten darauf hin, dass diese Subtypen in verschiedenen Fledermausarten in Süd- und Mittelamerika zirkulieren. Dennoch ist es bisher nicht gelungen, diese Viren zu isolieren oder rekombinant herzustellen. Interessanterweise besitzen die Oberflächenproteinen HA und NA der Fledermaus-Viren nicht die klassischen Rezeptorbinde-Eigenschaften (Bindung an Sialinsäurereste) und Enzymfunktionen (Neuramaninidaseaktivität) [5-8]. Aus diesem Grund wurde auch empfohlen, diese Glykoproteine als HA-like (HL) und NA-like (NL) zu bezeichnen [9]. Erste Infektionsexperimente mit virusähnlichen Partikeln, die mit den Oberflächenproteinen der Fledermaus-Influenzaviren ausgestattet sind, deuten darauf hin, dass nur Fledermauszellen effizient infiziert werden können [10]. Ob diese Hüllproteine tatsächlich einen eingeschränkten Wirtstropismus bedingen und eine Vermehrung in anderen Wirten wie z.B. dem Mensch nicht zulassen muss jedoch noch geklärt werden. Ein erhöhtes zoonotisches Potential durch "genetischen Shift" ist unwahrscheinlich, da mit Hilfe von "chimären" rekombinanten Fledermaus-Influenzaviren gezeigt werden konnte, dass ein Austausch von Genomsegmenten mit klassischen Influenzaviren nicht möglich ist. Dies wird durch eine Inkompatibilität der Verpackungssignale der viralen Genomsegmente und einer Inkompatibilität auf Proteinebene bedingt [3, 4]. Neuste serologische Daten [11] geben einen ersten Hinweis darauf, dass Influenza-A-Viren des H9-Subtyps afrikanische Fledermäuse auf natürlichem Wege infizieren können. Damit stellt sich die Frage, ob Fledermäuse auch Wirte für klassische Influenza-A-Viren sind und welches zoonotische Potential diese Viren haben. Derzeit fehlen solide Daten um diese Fragen zu beantworten.

Literatur:
  • 1. Tong, S., et al., A distinct lineage of influenza A virus from bats. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(11): p. 4269-74.
  • 2. Tong, S., et al., New world bats harbor diverse influenza A viruses. PLoS Pathog, 2013. 9(10): p. e1003657.
  • 3. Juozapaitis, M., et al., An infectious bat-derived chimeric influenza virus harbouring the entry machinery of an influenza A virus. Nat Commun, 2014. 5: p. 4448.
  • 4. Zhou, B., et al., Characterization of uncultivable bat influenza virus using a replicative synthetic virus. PLoS Pathog, 2014. 10(10): p. e1004420.
  • 5. Li, Q., et al., Structural and functional characterization of neuraminidase-like molecule N10 derived from bat influenza A virus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(46): p. 18897-902.
  • 6. Sun, X., et al., Bat-derived influenza hemagglutinin H17 does not bind canonical avian or human receptors and most likely uses a unique entry mechanism. Cell Rep, 2013. 3(3): p. 769-78.
  • 7. Zhu, X., et al., Hemagglutinin homologue from H17N10 bat influenza virus exhibits divergent receptor-binding and pH-dependent fusion activities. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(4): p. 1458-63.
  • 8. Zhu, X., et al., Crystal structures of two subtype N10 neuraminidase-like proteins from bat influenza A viruses reveal a diverged putative active site. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(46): p. 18903-8.
  • 9. Ma, W., A. Garcia-Sastre, and M. Schwemmle, Expected and Unexpected Features of the Newly Discovered Bat Influenza A-like Viruses. PLoS Pathog, 2015. 11(6): p. e1004819.
  • 10. Junki Mauyama, N.N., Hiroko Miyamoto, Ken Maeda, Hirohito Ogawa, Reiko Yoshida, Ayato Takada, Characterization of the hemagglutintn of bat-derived influenza viruses, in Negative Strand RNA Virus Meeting 2015. 2015: Siena, Italy.
  • 11. Freidl, G.S., et al., Serological evidence of influenza A viruses in frugivorous bats from Africa. PLoS One, 2015. 10(5): p. e0127035.





 
Möglicherweise führen neue Impfstrategien zur Induktion neutralisierender Antikörper gegen den pentameren Entrykomplex des humanen Cytomegalovirus und damit zur besseren Prävention von kongenitalen HCMV-Infektionen

Mai 2015    

Adalbert Krawczyk und Mirko Trilling
Institut für Virologie, Universitätsklinikum Essen, Universität Duisburg-Essen


Primäre und rekurrierende Infektionen mit dem humanen Zytomegalievirus (HCMV, humanes Herpesvirus 5) können bei Patienten mit Immunsuppression (z.B. Transplantatempfängern, Tumor- oder AIDS-Patienten) zu schweren Erkrankungen und Todesfällen führen. Da HCMV über die Plazenta intrauterine Infektionen verursachen kann, sind außerdem Infektionen während der Schwangerschaft mit einem hohen Risiko für den Fetus assoziiert. Eine Studie, in der Hyperimmunglobulin-Präparate zur Prävention von kongenitalen HCMV-Infektionen eingesetzt wurden [1], hatte große Erwartungen geweckt. Diese konnten in einer kürzlich durchgeführten multi-zentrischen, doppelblinden, randomisierten und Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie jedoch nicht erfüllt werden, da nur ein geringer, nicht-signifikanter Effekt auf kongenitale HCMV-Infektionen erreicht wurde [2]. Zwei unlängst erschienene experimentelle Arbeiten geben jedoch Anlass zur Hoffnung, dass Vakzinstrategien möglich sind, die auf eine starke Bildung von hochgradig-neutralisierenden Antikörpern gegen HCMV abzielen. Basierend auf grundlegenden Arbeiten, die zeigen konnten, dass HCMV in Fibroblastenzellkultur die Fähigkeit verliert, Epithel- und Endothelzellen zu infizieren und auf Leukozyten übertragen zu werden [3], und der richtungsweisenden Identifikation der ursächlichen Gene [4], wurde in den letzten Jahren ein überzeugendes Modell zum differentiellen Entry von HCMV etabliert: Neben Proteinen, das für das Entry in alle Zielzellen benötigt werden (z.B. gM, gN und gB), erlaubt ein trimerer Komplex aus den Proteinen gH, gL und gO den Eintritt in Fibroblasten, während für die Infektion von Epithel- und Endothelzellen zusätzlich ein pentamerer Komplex bestehend aus gH, gL, pUL128, pUL130 und pUL131 benötigt wird [5, 6]. Die schnellere Bildung von Antikörpern gegen gH/gL-Komplexe war in einer Studie klinisch mit einem signifikant reduzierten Risiko einer HCMV-Transmission auf den Fötus korreliert [7]. Um die Bildung pentamer-spezifischer Antikörper zu induzieren, wurden von Antonio Lanzavecchia und Mitarbeitern CHO-Zellen generiert, die die fünf viralen Gene exprimieren und pentamere Komplexe sezernieren. Eine Immunisierung von Mäusen mit diesen Proteinen führte zu neutralisierenden Antikörpertkonzentrationen, die 100 bis 1000-fach höher liegen, als die Titer in Seren von HCMV-positiven Individuen [8]. Um diese Pentamer-neutralisierende Antikörper duch Vakzinierung zu erzeugen, generierten die Arbeitsgruppen von Don J. Diamond, Peter A. Barry und Mitarbeitern ein rekombinantes modifiziertes Vakzinia Ankara (MVA) Virus, das die fünf Proteine exprimiert. Immunisierung von Mäusen und Rhesusmakaken mit diesem rekombinanten Virus führte zu einer starken Bildung von Antikörpern, die die Infektion von Endothelzellen und Hofbauer Makrophagen (einem fötalen Zelltyp der Plazenta) neutralisierten [9]. Einschränkend ist jedoch zu sagen, dass pentamerspezische Antikörper die Infektion von Plazentatrophoblastzellen nicht neutralisieren konnten, wohingegen hier gB-spezifische Antikörper effektiv waren [10]. Auch für die hocheffiziente Neutralisation der Infektion von Fibroblasten sind Antikörper, die ausschließlich den Pentamer binden, vermutlich nicht ausreichend.
Dennoch lassen die Arbeiten hoffen, dass die Anstrengungen der CMV-Forscher, das Entry von HCMV und den Einfluss der einzelnen Antikörperspezifitäten auf die Ausbreitung von HCMV in unterschiedlichen Zelltypen aufzuklären, in der Zukunft zu der Entwicklung von Vakzinen führt, die die Transmission von HCMV auf den Fötus verhindern oder zumindest die hervorgerufene Krankheit abmildern können.

Literatur
  • 1.Nigro, G., et al., Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med, 2005. 353(13): p. 1350-62.
  • 2.Revello, M.G., et al., A randomized trial of hyperimmune globulin to prevent congenital cytomegalovirus. N Engl J Med, 2014. 370(14): p. 1316-26.
  • 3.Revello, M.G., et al., In vitro generation of human cytomegalovirus pp65 antigenemia, viremia, and leukoDNAemia. J Clin Invest, 1998. 101(12): p. 2686-92.
  • 4.Hahn, G., et al., Human cytomegalovirus UL131-128 genes are indispensable for virus growth in endothelial cells and virus transfer to leukocytes. J Virol, 2004. 78(18): p. 10023-33.
  • 5.Ryckman, B.J., et al., Characterization of the human cytomegalovirus gH/gL/UL128-131 complex that mediates entry into epithelial and endothelial cells. J Virol, 2008. 82(1): p. 60-70.
  • 6.Wang, D. and T. Shenk, Human cytomegalovirus virion protein complex required for epithelial and endothelial cell tropism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005. 102(50): p. 18153-8.
  • 7.Lilleri, D., et al., Fetal human cytomegalovirus transmission correlates with delayed maternal antibodies to gH/gL/pUL128-130-131 complex during primary infection. PLoS One, 2013. 8(3): p. e59863.
  • 8.Kabanova, A., et al., Antibody-driven design of a human cytomegalovirus gHgLpUL128L subunit vaccine that selectively elicits potent neutralizing antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(50): p. 17965-70.
  • 9.Wussow, F., et al., Human cytomegalovirus vaccine based on the envelope gH/gL pentamer complex. PLoS Pathog, 2014. 10(11): p. e1004524.
  • 10.Zydek, M., et al., HCMV infection of human trophoblast progenitor cells of the placenta is neutralized by a human monoclonal antibody to glycoprotein B and not by antibodies to the pentamer complex. Viruses, 2014. 6(3): p. 1346-64.





 
Von Mäusen und Menschen
Fortschritte in der Norovirus Forschung

Februar 2015 Text als pdf

Stefan Taube, Universität zu Lübeck

Noroviren sind die perfekten humanpathogenen Erreger, so sieht es zumindest Aron Hall am Center for Disease Control (CDC) und wer möchte diesem widersprechen (Hall AJ, et al. J Infect Dis 2012)? Noroviren besitzen alle Eigenschaften, die man an einen idealen Erreger stellen würde, sie sind hochinfektiös, vermehren sich reichlich, haben eine hohe Umweltresistenz, sind anpassungsfähig und breiten sich schnell aus. Da humane Noroviren bisher nicht effizient in Zellkultur angezüchtet werden können und sich nur einzelne Stämme aufwendig in Großtieren oder eingeschränkt im Kleintiermodell untersuchen lassen, wissen wir sehr wenig über diesen weitverbreiteten Gastroenteritis Erreger.
Nun, über 40 Jahre nach der Entdeckung des Norwalk-Virus in Stuhlproben eines Gastroenteritis-Ausbruchs in Norwalk, Ohio, ist es erstmals gelungen ein humanes Norovirus in Zellkultur zu vermehren. In ihrer Veröffentlichung “Enteric bacteria promote human and mouse norovirus infection of B cells” deckt die Gruppe von S. Karst , Florida einen neuen spannenden Infektionsweg auf und zeigt, dass sowohl humane, als auch murine Noroviren B-Zellen infizieren können (Jones MK, et al. Science 2014).
Untersuchungen mit murinen Noroviren im Mausmodell hatten bereits mehrere Hinweise geliefert, dass B-Zellen empfänglich für Noroviren sind. Jones und Kollegen haben dies nun experimentell bestätigt und konnten zeigen, dass murine Noroviren zusätzlich zu Makrophagen und dendritischen Zellen auch B-Zellen in der Maus und in Zellkultur (z.B. M12 und WEHI) infizieren können. Überraschend war, dass dies auch für den humanen Norovirus Stamm (GII.4 Sydney) geglückt ist. Dieser Stamm war in dieser Studie in der Lage die humane B-Zellline (BJAB) zu infizieren, allerdings benötigte das humane Virus hierfür Unterstützung
durch Blutgruppenantigene (histo-blood group antigens, HBGA). Diese spielen eine wichtige Rolle bei der Infektion von humanen Noroviren. Jones und Kollegen haben nun gezeigt, dass HBGA tragende Bakterien der kommensalen Mikrobiota die Infektion auch in Zellkultur unterstützen. Aufgefallen war dies zunächst, da Virus aus sterilfiltrierten Stuhlproben signifikant schlechter replizierte, als Virus aus nicht sterilfiltrierten Proben. Durch selektive Zugabe eines HBGA tragenden Bakteriums (Enterobacter cloacae, Miura T, et al. J Virol 2013) konnte die Replikation der sterilfiltrierten Probe dosis-abhängig wieder hergestellt werden. Diese Daten unterstützen aktuelle Beobachtungen, dass die kommensale Mikrobiota den Verlauf viraler Darminfektionen (z.B. Polio oder Maus-Mammatumorvirus, MMTV) beeinflussen kann. Der gemeinsame B-Zell Tropismus zwischen murinen und humanen Noroviren erlaubt es nun diesen Aspekt der Infektion weiter zu untersuchen. Zusätzlich ist auch ein effizientes Zellkultursystem für humane Noroviren in greifbare Nähe gerückt, aber es bleibt dennoch abzuwarten, ob andere Labore diese vielversprechenden Ergebnisse reproduzieren können.
Interessanterweise ziehen Noroviren aber nicht nur Nutzen aus dem bakteriellen Mikrobiom, sondern können auch umgekehrt die vorteilhaften Funktionen kommensaler Bakterien ersetzen, wie die Gruppe von Ken Cadwell am New York University Langone Medical Center in ihrer Arbeit “An enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria” gezeigt hat (Kernbauer E, et al. Nature 2014). Hier zeigten die Autoren eindrucksvoll, dass eine persistente Norovirusinfektion in der Maus Darmanomalien in keimfreien oder mit Antibiotika behandelten Mäusen umkehren und sogar vor Entzündung durch pathogene Darmbakterien schützen kann. Mit diesen Untersuchungen wurde erstmalig experimentell gezeigt, dass eine persistente virale Infektion, analog zu kommensalen Bakterien, symbiotisch verlaufen und für den Wirt von Vorteil sein kann. Allerdings funktioniert das nicht uneingeschränkt, das gleiche murine Norovirus kann bei entsprechendem genetischen Hintergrund auch zum Auslöser einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen werden, wie Cadwell in vorherigen Arbeiten gezeigt hat.
Kommensale Bakterien der Mikrobiota im Darm können einen großen Einfluss auf Verlauf von viralen Darmerkrankungen nehmen. Die beiden Studien von Jones et al. und Kernbauer et al. zeigen am Beispiel von Noroviren, wie vielschichtig dieses komplexe Zusammenspiel von Wirt, Mikrobiota und Virus Infektion ist. Neben dem Mikrobiom gewinnt nun auch das Virom an Bedeutung.

Literatur
  • Hall, Aron J. 2012. “Noroviruses: the Perfect Human Pathogens?.” The Journal of Infectious Diseases 205 (11): 1622–24.
  • Jones, Melissa K, Makiko Watanabe, Shu Zhu, Christina L Graves, Lisa R Keyes, Katrina R Grau, Mariam B Gonzalez-Hernandez, et al. 2014. “Enteric Bacteria Promote Human and Mouse Norovirus Infection of B Cells.” Science 346 (6210): 755–59.
  • Kernbauer, Elisabeth, Yi Ding, and Ken Cadwell. 2014. “An Enteric Virus Can Replace the Beneficial Function of Commensal Bacteria.” Nature 516 (7529): 94–98.
  • Miura, Takayuki, Daisuke Sano, Atsushi Suenaga, Takeshi Yoshimura, Miyu Fuzawa, Toyoko Nakagomi, Osamu Nakagomi, and Satoshi Okabe. 2013. “Histo-Blood Group Antigen-Like Substances of Human Enteric Bacteria as Specific Adsorbents for Human Noroviruses.” Journal of Virology 87 (17): 9441–51.