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Herpes Zoster: Neuer Impfstoff schützt auch über 70-Jährige

Ein neuer Impfstoff kann Personen im Alter von 70 bis 96 Jahren effektiv gegen Herpes Zoster schützen. Dies ergaben 2 Studien an insgesamt mehr als 30.000 Senioren (1, 2). Durch diese Impfung, deren Zulassungsverfahren läuft, könnte daher künftig ein Großteil der durch Reaktivierung des Varizella Zoster Virus verursachten Erkrankungen bei älteren Personen vermieden werden. Dies würde eine deutliche Verbesserung im Vergleich zu dem ersten und bisher einzigen zugelassenen Zoster Impfstoff darstellen.

Das Risiko, an Herpes Zoster und den damit verbundenen Komplikationen zu erkranken, steigt mit dem Alter. Etwa jeder fünfte Zoster Patient entwickelt eine postherpetische Neuralgie, wobei die Schmerzattacken in dem betroffenen Dermatom mehrere Jahre anhalten können (3). Klinische Studien belegen, dass 37% der über 60-Jährigen und 48% der über 70-Jährigen länger als ein Jahr unter rezidivierenden Schmerzattacken leiden. Die Möglichkeit zur Vorbeugung mittels speziell auf Senioren abgestimmter Impfstoffe ist daher dringend erforderlich. In der EU ist seit 2006 ein attenuierter Lebendimpfstoff (Zostavax®, Merck) zur Prophylaxe des Herpes Zoster und der postherpetischen Neuralgie verfügbar, der speziell für Personen ab dem 50. Lebensjahr zugelassen ist. Durch die Impfung wird die Inzidenz des Herpes Zoster um 51,1% und das Auftreten einer postherpetischen Neuralgie um 66,5% verringert (4). Die Schutzwirkung ist allerdings auf wenige Jahre beschränkt und nimmt mit zunehmendem Lebensalter von 69,8% in der Altersgruppe der 50-59-Jährigen auf 37,6% bei über 70-Jährigen ab (4-6). Da es sich um eine Lebendimpfung handelt, kann Zostavax® nicht bei immundefizienten Personen angewendet werden, die entweder an einer Erkrankung wie Leukämie, Lymphom oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom leiden oder eine immunsuppressive Therapie erhalten und das größte Risiko für schwere Herpes Zoster Erkrankungen haben.

Der neu entwickelte Subunit Impfstoff (HZ/su; GlaxoSmithKline) enthält als Immunogen nur das rekombinante Oberfächenglykoprotein E des Varizella Zoster Virus. Die zweimalige Impfung reduziert die Inzidenz des Herpes Zoster um 90-97% und die Häufigkeit der postherpetischen Neuralgie um 89%. Das wurde in zwei Phase-3-Studien gezeigt. In der ersten Studie (ZOE 50; (ZOster Efficacy in adults aged 50 years and over; NCT01165177) an insgesamt 16.160 Personen erzielte HZ/su eine Schutzwirkung von 97,2% (1). Kürzlich wurden die Ergebnisse der zweiten Phase-3-Studie (ZOE 70; NCT01165229) veröffentlicht (2). Es wurden 13.900 Studienteilnehmer im Alter von 70 bis 96 Jahren eingeschlossen, die im Abstand von 2 Monaten jeweils eine Dosis des Impfstoffes oder eines Placebos erhielten. In der Nachbeobachtungszeit von 3,7 Jahren gab es in der HZ/su-geimpften Kohorte nur 23 Herpes Zoster Fälle, während in der Placebogruppe 223 Zoster Erkrankungen auftraten. Bemerkenswert ist, dass die Wirksamkeit im Unterschied zu dem Lebendimpfstoff im Alter nicht nachlässt. Die Schutzrate war mit 89,1% in den über 80-Jährigen genauso gut wie jene in der Gruppe der 70 bis 79-Jährigen, von denen 90,0% geschützt waren. In 88,8% verhinderte die Impfung das Auftreten einer postherpetischen Neuralgie.

Neben dem Glykoprotein E des Varizella Zoster Virus enthält HZ/su das Adjuvans AS01B. Dieses besteht aus Monophosphoryl-lipid A und QS-21 (Quillaja saponaria Molina), einem oberflächenaktiven Stoff aus dem südamerikanischen Seifenrindenbaum, der die CD4 T-Zell und humorale Immunantwort auf die Impfung verstärkt. Die starke Immunogenität geht mit einer relativ hohen Rate von Nebenwirkungen einher. 79% der Geimpften versus 29,5% in der Placebogruppe berichteten über Schmerzen oder Rötung an der Injektionsstelle, und bei 66,1% der Geimpften traten systemische Myalgien, Müdigkeit, Fieber oder Kopfschmerzen auf. Allerdings verschwanden die Beschwerden im Mittel nach 1 bis 3 Tagen (lokale Reaktionen an der Impfstelle) bzw. nach 1-2 Tagen (systemische Reaktionen) und sind vergleichsweise gering in Relation zu den Schmerzen eines Herpes Zoster. Schwere Erkrankungen und immun-mediierte Erkrankungen traten in HZ/su-Geimpften nicht häufiger auf als in der Placebogruppe. Personen, die bereits einmal einen Herpes Zoster hatten, wurden nicht in die Studie eingeschlossen, daher ist noch nicht bekannt, ob auch diese Personen von einer Impfung profitieren. Unklar ist auch, ob die Impfung bei Immunsupprimierten angewendet werden kann. Eine Reihe klinischer Studien untersucht derzeit die Schutzwirkung von HZ/su in verschiedenen Patientenkollektiven, wie Nierentransplantierten, Patienten mit soliden oder hämatologischen Tumoren und Patienten nach autologer Stammzelltransplantation. Der Nutzen des neuen Impfstoffes wird unter anderem davon abhängen, ob er auch Immunsupprimierte effektiv gegen Herpes Zoster schützt, und wie lange die Schutzwirkung insbesondere bei älteren Personen anhält. Derzeit ist der Impfstoff (vorgesehener Handelsname ShingrixTM) noch nicht verfügbar, GSK hat jedoch eine Zulassung bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) sowie bei der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) beantragt.

 

1.            Lal, H., A. L. Cunningham, et al. 2015. Efficacy of an Adjuvanted Herpes Zoster Subunit Vaccine in Older Adults. New Engl J Med 372: 2087-2096.

2.            Cunningham, A. L., H. Lal, et al. 2016. Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older. New Engl J Med 375: 1019-1032.

3.            Forbes, H. J., K. Bhaskaran, et al. 2016. Quantification of risk factors for postherpetic neuralgia in herpes zoster patients: A cohort study. Neurology 87: 94-102.

4.            Oxman, M. N., M. J. Levin, et al. 2005. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. New Engl J Med 352: 2271-2284.

5.            Morrison, V. A., G. R. Johnson, et al. 2015. Long-term Persistence of Zoster Vaccine Efficacy. Clinical Infectious Diseases 60: 900-909.

6.            Tseng, H. F., R. Harpaz, et al. 2016. Declining Effectiveness of Herpes Zoster Vaccine in Adults Aged >= 60 Years. Journal of Infectious Diseases 213: 1872-1875.

 

Judith Aberle
Department für Virologie
Medizinische Universität Wien


 

 


 

 

 

 

 
Impfung gegen Hepatitis E: Ergebnisse der ersten Studie zur Langzeit-Wirksamkeit des neuen Impfstoffes

Februar 2016 Text als pdf

Jürgen Wenzel und Wolfgang Jilg
Hepatitis-E-Viren sind weltweit verbreitet. Epidemiologie und klinische Erscheinungen sind allerdings weitestgehend vom Genotyp des Erregers abhängig. Die ausschließlich auf den Menschen beschränkten Viren des Genotyps 1 und 2 kommen vor allem in Entwicklungs- und Schwellenländern vor und werden in erster Linie durch verunreinigtes Trinkwasser übertragen. Sie sind dort die häufigste Ursache akuter Virushepatitiden junger Erwachsener und insbesondere auf dem indischen Subkontinent verantwortlich für schwere, oft fulminante Verläufe bei Schwangeren. Viren der Genotypen 3 und 4 sind dagegen auch in den Industrienationen Europas und Nordamerikas endemisch. Sie sind in Schweinen und Wildschweinen weit verbreitet und wurden auch in anderen Tierarten nachgewiesen. Auf den Menschen werden beide Viren wahrscheinlich durch kontaminierte Nahrungsmittel tierischen Ursprungs übertragen. Die Mehrzahl der durch den Genotyp 3 hervorgerufenen Hepatitiden verläuft relativ blande, schwere Fälle treten aber bei vorgeschädigter Leber auf. Bei Immunsupprimierten kann der Erreger persistieren und zu chronischen Hepatitiden führen. Die Durchseuchung in der Bevölkerung scheint in Europa und Nordamerika sehr hoch zu sein. In Deutschland beträgt sie durchschnittlich 17%, trotzdem führt aber offenbar nur ein verschwindend kleiner Teil der Infektionen zu einer klinisch manifesten Erkrankung (Faber et al 2012). Seroprävalenzstudien sprechen dafür, dass die Infektion vor 15-20 Jahren häufiger war als jetzt (Wenzel et al 2015). Die seit 2006 zu beobachtende kontinuierliche Zunahme der gemeldeten akuten Fälle in Deutschland dürfte daher höchstwahrscheinlich der gesteigerten Aufmerksamkeit geschuldet sein, die dieser Infektion in der letzten Zeit geschenkt wurde. Ob damit allerdings auch der sprunghafte Anstieg in den letzten beiden Jahren zu erklären ist, der 2015 mit 1.246 Fällen nahezu zu einer Verdopplung gegenüber dem Vorjahr führte, oder ob die Inzidenz der Infektion tatsächlich wieder zunimmt, wie eine aktuelle Studie aus den Niederlanden vermuten lässt (Hogema et al 2014), ist momentan unklar.

Vielfache Versuche, einen Impfstoff gegen die Hepatitis E zu entwickeln, führten zu zwei Vakzinen, die sich in groß angelegten, plazebokontrollierten Doppelblindstudien als wirksam erwiesen (Zhang et al 2013). Beide Impfstoffe enthalten unterschiedlich große, gentechnisch hergestellte Anteile des HEV ORF2-Proteins, des viralen Kapsidproteins, vom Genotyp 1. Ein Impfstoff besteht aus einer rekombinanten 56 kDa großen Sequenz des Kapsidproteins und ist mit Aluminiumhydroxid adjuvantiert (Tsarev et al. 1994). In einer Studie in Nepal mit insgesamt knapp 1800 Teilnehmern zeigte der Impfstoff nach 3 Injektionen innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 26 Monaten eine Wirksamkeit von 96% bei sehr guter Verträglichkeit (Shrestha et al. 2007). Die Produktion dieses Impfstoffs wurde allerdings eingestellt.

Der zweite Impfstoff enthält das sogenannte HEV 239-Protein, einen 239 Aminosäuren langen Bereich aus dem Kapsidprotein des Virus, das in E. coli exprimiert wird. Die gereinigten HEV 239-Proteine lagern sich zu Homodimeren zusammen, die ihrerseits wieder zu kugelförmigen „virus-like-particles“ mit einem Durchmesser von 13 nm aggregieren (Li et al. 2005). Der Impfstoff besteht aus diesen Partikeln, die ebenfalls an Aluminiumhydroxid adsorbiert sind. In Versuchen an Rhesusaffen zeigte dieser Impfstoff eine gute Wirksamkeit gegenüber Viren des Genotyps 1 (also dem homologen Genotyp) ebenso wie gegenüber Genotyp-4-Erregern (Li et al. 2005).

Der Impfstoff wurde an über 100 000 Probanden in China getestet. Innerhalb von 13 Monaten erkrankten 15 Probanden der Kontrollgruppe (die Hepatitis-B-Impfstoff erhalten hatten) an einer akuten Hepatitis E, aber keiner aus der Verumgruppe (Zhu et al. 2010). Der Impfstoff wurde 2011 in China unter dem Namen „Hecolin“ zum Einsatz bei Personen ab 16 Jahren zugelassen (Park 2012).

Nun liegen die Ergebnisse einer Langzeitbeobachtung der Teilnehmer der oben erwähnten Studie vor (Zhang et al 2015). Die Probanden wurden nach der ersten Impfung für im Mittel 4,5 Jahre nachbeobachtet und alle akuten Hepatitis E-Fälle registriert.

Im Beobachtungszeitraum wurden in der Kontrollgruppe 53 Fälle von akuter Hepatitis E, in der Impfstoffgruppe 7 Fälle diagnostiziert. Damit ergab sich eine Wirksamkeit von 86,8% in der „intention-to treat“-Analyse (Einbeziehung aller wenigstens einmal geimpfter Probanden). In der „per-protocol“-Analyse, in der nur die Probanden berücksichtigt wurden, die in der Kontroll- wie in der Verumgruppe alle drei Impfungen erhalten hatten, errechnete sich eine Wirksamkeit von 93,3% (45 Fälle in der Kontrollgruppe gegenüber 3 Fällen in der Gruppe der gegen HEV Geimpften). Bei 29 erkrankten Teilnehmern wurden die Viren sequenziert. 26 waren mit Erregern des Genotyps 4 infiziert, bei 3 fanden sich Genotyp-1-Viren.

Bei 5567 der gegen HEV geimpften Probanden, wurden initial und im weiteren Verlauf die Antikörper gegen HEV bestimmt. 2895 (52%) waren zu Beginn seronegativ. Bei 99,9% führte die Impfung zur Serokonversion; 87% derer, die alle 3 Impfungen bekommen hatten, waren auch am Ende der Studie noch Anti-HEV-positiv.

Diese Studie bestätigt die Ergebnisse der ersten Untersuchung zur guten Wirksamkeit und Verträglichkeit des Hepatitis-E-Impfstoffs und zeigt darüber hinaus, dass die Schutzwirkung für mindestens 4,5 Jahre anhält. Allerdings ist auffallend, dass 90% der Erkrankungen durch den Genotyp 4 verursacht wurden – die Wirksamkeit gegenüber den anderen drei Genotypen muss also noch bewiesen werden. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass der Impfstoff auch davor Schutz verleiht. Er enthält ein Antigen des Genotyps 1 und sollte daher auf jeden Fall vor diesem Genotyp schützen - es kamen ja Genotyp-1-Infektionen vor. Die Schutzwirkung dürfte sich aber auch auf die Genotypen 2 und 3 erstrecken, weil alle 4 Genotypen dem gleichen Serotyp angehören.

Nicht geklärt ist der Art des Schutzes. Aufgrund des Studiendesigns wurden nur klinisch manifeste Erkrankungen berücksichtigt. Weil nur ein Bruchteil aller Infektionen mit HEV zu einer Erkrankung führt, dürften sich also im Beobachtungszeitraum wesentlich mehr Infektionen als Erkrankungen ereignet haben. Tatsächlich waren von 338 Probanden des Kontrollkollektivs, die zu Beginn der Studie seronegativ waren, nach 54 Monaten 29, d.h. 8,6%, Anti-HEV positiv, wurden also infiziert. Rechnet man diese Zahl hoch, kommt man auf 4842 Infektionen, die sich im Beobachtungszeitraum im Kontrollkollektiv ereignet haben – nur 53 davon, also nur 1,1%, wurden als Erkrankung registriert. Die Gruppe der Geimpften dürfte genau so vielen Viruskontakten ausgesetzt gewesen sein. Die Studie kann nun keine Aussage darüber machen, ob auch alle diese Infektionen verhindert wurden. Das mag irrelevant erscheinen, denn das Hauptziel einer Impfung ist ja die Verhütung von Krankheit. Weil aber bei Patienten unter Immunsuppression Infektionen mit HEV persistieren und zu chronischen Hepatitiden führen können, kommt auch der Verhütung von Infektionen eine Bedeutung zu.

Für wen ist die Impfung nun sinnvoll? In Gegenden, in denen der Genotyp 1 vorherrscht, der immer wieder zu kleineren oder größeren Ausbrüchen führt, ist ihr Einsatz für Riegelungsimpfungen in Ausbruchssituationen naheliegend. Ebenfalls angezeigt dürfte in diesen Regionen die Impfung von Frauen mit Kinderwunsch bzw. von Schwangeren sein. In den Industrienationen, in denen der Genotyp 3 endemisch ist, sind die Hauptrisikogruppen wohl Immunsupprimierte und Menschen mit vorgeschädigter Leber, die im Falle einer Infektion schwer erkranken können. Darüberhinaus käme die Anwendung als Reiseimpfung in Frage. Vor einem derartigen Einsatz sollten allerdings Immunogenität, Wirkmechanismus und Sicherheit des Impfstoffs noch genauer untersucht werden (WHO 2015). Momentan ist der Impfstoff nur in China zu bekommen; auf Grund der fehlenden Zulassung außerhalb Chinas darf er derzeit nicht exportiert werden (Basnyat et al. 2015).


Literatur
  • Basnyat B, Dalton HR, Kamar N, et al. Nepali earthquakes and the risk of an epidemic of hepatitis E. Lancet. 2015; 385: 2572-2573.
  • Faber MS, Wenzel JJ, Jilg W, et al.: Hepatitis E virus seroprevalence among adults, Germany. Emerg Infect Dis 2012; 18: 1654–1657.
  • Hogema BM, Molier M, Slot E, Zaaijer HL. Past and present of hepatitis E in the Netherlands. Transfusion 2014; 54: 3092–3096.
  • Li SW, Zhang J, Li YM, et al. A bacterially expressed particulate hepatitis E vaccine: antigenicity, immunogenicity and protectivity on primates. Vaccine 2005; 23: 2893–2901.
  • Park SB. Hepatitis E vaccine debuts. Nature 2012; 491: 21–22.
  • Shrestha MP, Scott RM, Joshi DM, et al. Safety and efficacy of a recombinant hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2007; 356: 895–903.
  • Tsarev SA, Tsareva TS, Emerson SU, et al. Successful passive and active immunization of cynomolgus monkeys against hepatitis E. Proc Natl Acad Sci U S A 1994;91: 10198–10202.
  • Wenzel JJ, Sichler M, Schemmerer M, et al. Decline in hepatitis E virus antibody prevalence in southeastern Germany, 1996–2011. Hepatology 2014; 60: 1180–1186.
  • World Health Organisation. Hepatitis E vaccine: WHO position paper, May 2015. Wkly Epidemiol Rec. 2015; 90: 185-200.
  • Zhang J, Shih JW, Wu T, Li SW, Xia NS. Development of the hepatitis E vaccine: from bench to field. Semin Liver Dis 2013; 33: 79–88.
  • Zhang J, Zhang X-F, Huang S-J, et al. Long-term efficacy of a hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2015; 372: 914–922
  • Zhu FC, Zhang J, Zhang XF, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010; 376: 895–902.

Dr. med. Jürgen Wenzel, Prof. Dr. med. Wolfgang Jilg Konsiliarlabor für Hepatitis-A-Virus und Hepatitis-E-Virus, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universität Regensburg



 
Die Masernimpfung schützt nicht nur vor tödlichen Komplikationen der Maserninfektion, sondern vermindert auch generell die Kindersterblichkeit

Juni 2015 vollständiger Text als pdf

Prof. Dr. Jürgen Schneider-Schaulies Institut für Virologie und Immunbiologie Universität Würzburg Versbacher Str. 7 97078 Würzburg Germany
Die Masern können mit schwerwiegenden akuten Komplikationen, mit Sekundärinfektionen infolge einer Masernvirus-induzierten Immunsuppression und mit viel später auftretenden Komplikationen einhergehen. Vor allem Kleinkinder tragen ein hohes Risiko, noch Jahre nach der Infektion an der tödlichen subakuten sklerosierenden Panenzephalitis (SSPE) zu erkranken. Eine aktuelle Studie zeigt, dass das Risiko für Kleinkinder deutlich höher ist als bisher angenommen. Eine spezifische Therapie ist nicht verfügbar, jedoch verhindert die Impfung auch die Entstehung der SSPE. Dazu kommt nun ein weiterer eindeutiger Befund: Die Impfung schützt auch in industrialisierten Ländern nicht nur vor Masern, sondern wahrscheinlich auch vor einem Masern-induzierten Verlust des immunologischen Gedächtnisses und verbessert dadurch anhaltend die Immunantwort gegenüber anderen Infektionen.



 
Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) Virus und FSME Impfung

Februar 2014 vollständiger Text als pdf

Professor Dr. phil. Franz X. Heinz, Vizepräsident der Gesellschaft für Virologie (GfV). Department für Virologie, Medizinische Universität Wien
Das Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) Virus (oft auch Zeckenenzephalitis Virus genannt) kommt in vielen Regionen Europas sowie Zentral- und Ostasiens vor und wird durch den Stich infizierter Zecken auf den Menschen übertragen. Als Folge der Virusvermehrung kommt es bei einem Teil der Infizierten zu einer schweren Entzündung der Gehirnhäute und/oder des Gehirns, die zu Lähmungen – vor allem der oberen Extremitäten – führen kann und in etwa 1% der Fälle tödlich endet. Im Durchschnitt nimmt die Schwere der Erkrankung mit fortschreitendem Alter zu, aber auch Kinder und Babies (letztere haben üblicherweise nur ein sehr geringes Zecken-Expositionsrisiko) können von schweren Verlaufsformen betroffen sein. In manchen Jahren werden im gesamten Verbreitungsgebiet des FSME Virus mehr als 10.000 Erkrankungsfälle registriert, und im September 2012 wurde die FSME (im Englischen ‚tick-borne encephalitis‘) von den ‚European Centers for Disease Control‘ in die Liste der Europa-weit meldepflichtigen Erkrankungen aufgenommen.