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Stellungnahme zum Einsatz von Palivizumab in der Prophylaxe und Therapie von RSV-Infektionen bei Risikopatienten

Ortwin Adams
Institut für Virologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
Für die gemeinsame Kommission für Antivirale Therapie der Gesellschaft für Virologie (GfV), der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG)
Überarbeitet von Prof. Markus Rose (DGPI)
Neue Fassung: 20.3.2016

1 Einleitung

Palivizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper der IgG1- Subklasse und setzt sich aus humanen (95 %) und murinen (5 %) Antikörpersequenzen zusammen. Er besitzt eine neutralisierende und fusionsinhibitorische Aktivität gegenüber den beiden RSV-Untertypen A und B. Er ist zur Prophylaxe von RSV-Erkrankungen bei Frühgeborenen <= 35 Schwangerschaftswochen (SSW) im ersten Lebensjahr bzw. zusätzlich im zweiten Lebensjahr für behandlungsbedürftige Frühgeborene mit Bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) und/oder angeborenen, hämodynamisch wirksamen Herzfehler zugelassen. Grundlage für die Zulassung dieser Risikogruppen sind im Wesentlichen eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie bei Frühgeborenen und an bronchopulmonaler Dysplasie erkrankten Kindern (IMpact-Studie) (1) aus dem Jahr 1998 sowie eine weitere doppelblinde placebokontrollierte klinische Studie bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern aus dem Jahr 2003 (2). Palivizumab ist seit 1998 zugelassen. Das 1996 zugelassene RSV-Hyperimmunglobulin (Respigam ™ ) wurde einige Jahre nach Zulassung des Palivizumab vom Markt genommen und ist nicht mehr verfügbar.

2 Derzeitig gültige Empfehlungen zur Palivizumabgabe

2.1 Herstellerangaben
Palivizumab wird unter dem Herstellernamen Synagis ™ von der Firma Abbvie (früher Abbott GmbH) vertrieben. Laut Fachinformation zu Synagis (3) (Stand Juni 2014) gilt die Zugehörigkeit zu folgende Risikogruppen als Indikation für die Gabe:

  • Kinder, die in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher geboren wurden und zu Beginn der RSV-Saison jünger als 6 Monate sind.
  • Kinder unter 2 Jahren, die innerhalb der letzten 6 Monate wegen bronchopulmonaler Dysplasie behandelt wurden.
  • Kinder unter 2 Jahren mit hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern.

Palivizumab führt in diesen Gruppen zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen. Empfohlen wird die Gabe von 5 Dosen, beginnend zu Beginn der RSV-Saison und anschließend im monatlichem Abstand. Kommt es trotz Prophylaxe zur RSV-Infektion (Durchbruch), so hat sich gezeigt, dass die Schwere der RSV-Erkrankung bei hospitalisierten Kindern bezogen auf den Aufenthalt (Tage) auf der Intensivstation und Tage unter künstlicher Beatmung durch die Prophylaxe mit Palivizumab nicht beeinflusst wird (3, 4). Synagis ™ ist zur Anwendung bei Erwachsenen nicht angezeigt (3).

2.2 Bundesministerium für Gesundheit
Das Bundesministerium für Gesundheit definiert in seiner Bekanntmachung vom 19.6.2008 (4) "Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise" bezüglich des Palivizumab. In folgenden Punkten weichen die Empfehlungen von den Herstellerempfehlungen ab:

  • Kinder (<= 6 Monate), die als Frühgeborene ab der 29. bis zur vollendeten 35. Schwangerschaftswoche (35 [+6] Schwangerschaftswochen) geboren wurden, sollen nur nach individueller Abwägung weiterer Risikofaktoren, die für schwere Verläufe der RSV-Infektion disponieren, die Palivizumabprophylaxe erhalten. Zu fordern sind mindestens zwei Risikofaktoren wie z.B. schwere neurologische Erkrankung, Vorhandensein von Geschwistern im Kindergarten- oder Schulalter, Entlassung aus der Neonatologie zwischen Oktober und Dezember.
  • Zu den Risikogruppen für schwere Verlaufsformen zählen die Empfehlungen neben den Frühgeborenen und Kindern mit vorgeschädigter Lunge und/oder Herzfehler auch die Gruppe der immunsupprimierten Patienten. Allerdings sagen sie, dass valide Erkenntnisse bei Kindern unter Immunsuppression beziehungsweise bei Kindern mit Immundefekten fehlen.

Außerdem betonen sie, dass der Nutzen für mehr als fünf Dosen Palivizumab ebenso wenig belegt ist wie die Prophylaxe in einem zweiten Behandlungszyklus während einer darauf folgenden Saison.

2.3 Fachgesellschaften
Unter der Leitung der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) wurden unter Einbeziehung fünf weiterer pädiatrischer Gesellschaften, Berufs-verbänden und Bundesverbänden im Jahr 2012 eine Leitlinie zur Prophylaxe von schweren Erkrankungen durch Respiratory Syncytial Virus (RSV) bei Risikokindern erstellt (5), die eine ältere Fassung aus dem Jahr 2008 ersetzt hat (6). Im Wesentlichen orientieren sich die Leitlinien an den o.g. Empfehlungen des Bundesministeriums mit folgender Modifikation:

  • Für Kinder, die als Frühgeborene mit einem Gestationsalter von <= 28+6 Schwangerschaftswochen geboren wurden, wird das Maximalalter von <= 6 Monaten auf <= 12 Monate zum Beginn der RSV-Saison erhöht, wobei dieser Gruppe aber nur ein mittleres Risiko einer schweren RSV-Infektion zugesprochen wird.Ebenfalls ein mittleres Risiko für schwere Verläufe von RSV-Erkrankungen wird beschrieben bei ehemaligen Frühgeborenen der 29+0-34+6 SSW., die zu Beginn der RSV-Saison im ersten Lebenshalbjahr sind und vor oder während der RSV-Saison aus der Neonatologie entlassen werden, oder selber bzw. ihre Geschwister in Gemeinschaftseinrichtungen untergebracht sind, oder schwere neurologische Erkrankungen haben.

Basierend auf der Erkenntnis, dass über 60% der schweren RSV-Verläufe keine Indikation gem. der Zulassung gehabt hätte (7), werden hier auch erstmals andere Grunderkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko für einen schweren RSV-Verlauf einhergehen, explizit angeführt. So werden für Kinder im ersten Lebensjahr auch unabhängig von Folgen der Frühgeburtlichkeit oder hämodynamisch relevanter Vitien andere Grunderkrankungen mit schwerer respiratorischer Beeinträchtigung (z.B. anhaltend erhöhter O2 Bedarf) benannt wie z.B. neuromuskuläre Erkrankung, Trisomie 21, Zwerchfellhernie oder schwere Immundefizienz. Weiterhin Kinder mit hämodynamisch relevanter Herzerkrankung sowie schwerer Herzinsuffizienz unter medikamentöser Therapie, die zu Beginn der RSV-Saison im zweiten Lebensjahr sind.
Außerdem zitieren die Autoren Studien, die gezeigt haben, dass in den Intervallen zwischen den ersten drei Injektionen die meisten "Durchbruchs-Erkrankungen" stattfinden (8). Dies wird den sich erst aufbauenden Antikörper-Spiegeln zugeschrieben. Daraus wird die dringende Empfehlung abgeleitet, gerade in der Anfangsphase der passiven Immunisierung die maximal vierwöchigen Abstände der Applikationen nicht zu versäumen, da wegen der biologischen Halbwertszeit der Antikörper sonst die Schutzwirkung gefährdet sei.

2.4 Palivizumabgabe in anderen Ländern
Die oben zitierten Zulassungstudien sind vorwiegend in USA und Kanada durchgeführt worden und deshalb immer wieder Gegenstand von Kritik bezüglich ihrer Übertragbarkeit auf andere Länder gewesen. Daher hat ein europäisches Delphi-Panel im Sinne eines Experten-Konsens führender pädiatrischer Pneumologen klinisch relevante Grunderkrankungen mit schwerer respiratorischer Beeinträchtigung und Indikation für eine RSV-Immunprophylaxe definiert (9). In der der Schweiz empfiehlt man den Einsatz von Palivizumab ausschließlich bei Säuglingen <= 12 Monaten mit Heimsauerstoff-pflichtiger oder mittelschwerer bis schwerer BPD (10). Großbritannien empfiehlt eine Prophylaxe nur bei Frühgeborenen mit chronischer Lungenerkrankung sowie bei Patienten mit angeborenen hämodynamisch wirksamen Herzvitien unter Berücksichtigung genauer Altersgrenzen (11). Die österreichischen Empfehlungen dagegen sind großzügiger und ähneln weitgehend den o.g. Empfehlungen der deutschen Fachgesellschaft (12). Die aktuellen US-amerikanischen Empfehlungen benennen ähnlich wie die deutschen über die zulassungsrelevanten Indikationen hinaus auch andere Erkrankungen mit schwerer respiratorischer Beeinträchtigung (neuromuskuläre Erkrankungen, Lungen-/Atemwegsfehlbildungen, Abwehrschwäche, Down-Syndrom, Mukoviszidose) (13).

3 Ergänzungen und Modifikationen der Kommission für Antivirale Therapie der GfV zur Palivizumabgabe
Die Empfehlungen der Kommission für antivirale Therapie der GfV folgt weitgehend den o.g. Empfehlungen des Ministeriums sowie der pädiatrischen Fachgesellschaften, sieht es aber als sinnvoll an, die nachfolgenden Punkte detaillierter zu betrachten:

3.1 Anpassung der Palivizumabprophylaxe an die Saisonalität des RSV
In den Empfehlungen des Bundesministeriums für Gesundheit wird zur Saisonalität des RSV gesagt (4): "Die Saison für Infektionen mit dem Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) beginnt typischerweise im November und hält bis April an." Die Leitlinie der pädiatrischen Fachgesellschaften (5) empfiehlt " 5 Injektionen im Abstand von 1 Monat während der RSV-Saison (normalerweise Oktober/November-März/April)". Weiterhin wird gesagt: "Beginn und Ende der Prophylaxe sollen der aktuellen epidemiologischen Situation angepasst werden. Die RSV-Saison hat zeitweise eine Rhythmizität, häufig folgt einer früh (Oktober) beginnenden eine spät (Januar) beginnende Saison (Ref.), die dann auch entsprechend später endet. Für eine Bestimmung des Prophylaxe-Beginns können als aktuelle epidemiologische Information die Aufnahmerate der lokalen Kinderklinik oder RSV-Nachweisraten virologischer Labors herangezogen werden. Allgemein kann bei einer Kinderklinik mittlerer Größe die RSV-Aufnahmerate (mindestens 2 RSV-erkrankte Kinder in einer Woche) als Indikator für den Beginn und die Dauer der RSV-Saison herangezogen werden." Die genannte Referenz ist eine Publikation aus Kiel, Deutschland und stammt aus dem Jahr 2002 (14). Die Datenlage aus dem 2009 vom Arbeitskreis Klinische Virologie der Gesellschaft für Virologie (GfV) gegründeten Netzwerk "Respiratorische Viren" (15) kann zumindest für den Zeitraum von 2009 - 2014 einen Beginn der RSV-Saison, der in manchen Jahren erst im Januar liegen soll, ausschließen: Auf der Grundlage von 7712 Dateneingaben (Nov. 2009 bis August 2014), erhoben von den > 20 Teilnehmern des Netzwerks lässt sich folgendes feststellen: Sommermonate zeigen eine RSV-Positivenrate vom 0-1 %, die RSV-Spitzenmonate 18-35 %, die Januarmonate zeigten für die genannten Jahre Positivenraten von 9%, 33%, 12%, 20%, 9% (2009-2014). Sieht man eine Positivenrate von 4% als Schwellenwert für eine beginnende RSV-Saison an, zeigt sich in der Tat ein jährlicher Wechsel des Beginns zwischen den Monaten November und Dezember, nicht jedoch erst im Januar. Der oben genannte Beginn der Saison im Oktober erscheint uns damit umgekehrt als zu früh angesetzt. Bei Vergleichen der RSV-Saisonalität zwischen verschiedenen Ländern bzw. Kontinenten zeigen sich deutliche Unterschiede, so dass es keine einheitlichen Empfehlungen für den Beginn und das Ende der Palivizumab-Prophylaxe geben kann. Die CDC in den USA führen eine landesweite Surveillance (16) durch und definiert die RSV-Saison für die meisten Bundesstaaten von den Monaten November bis März. Daten aus Großbritannien dagegen belegen, dass dort die RSV-Saison regelmässig bereits vor der Jahreswende ihren Peak zeigt und entsprechend 4-6 Wochen vor der Saison in Deutschland beginnt (11). Ein sicheres Vorhersagesystem insbesondere zu der Frage, wann die kommende RSV-Saison beginnen wird, existiert nicht. Die Kommission Antivirale Therapie berücksichtigt bei ihren Empfehlungen die Entwicklungen der letzten Jahre, insbesondere die Etablierung von Surveillance-Systemene wie dem Respiratorischen Viren Netzwerk und empfiehlt deshalb folgendes:

  • Der Beginn der Palivizumab-Prophylaxe bei den gefährdeten Gruppen sollte in Deutschland tendenziell zu einem etwas späteren Jahreszeitpunkt stattfinden, d.h. Ende Oktober bis Anfang November, sofern nicht epidemiologische Erhebungen für eine extrem früh beginnende Saison sprechen. Da standardmässig 5 Applikationen im Abstand von einem Monat vorgesehen sind, findet bei diesem Vorgehen die letzte Applikation Ende Februar statt. Die Serum-Halbwertszeit von Palivizumab wird mit ca. 20 Tagen angegeben (17), so dass noch über Wochen nach der letzten Gabe mit einem Schutz zu rechnen ist.Wenn die epidemiologischen Daten belegen, dass das RSV noch im März eine hohe Aktivität aufweist, sollte bei besonders gefährdeten Kindern auch eine weitere Impfung in Erwägung gezogen werden, um bis in den April hinein einen Schutz gewährleisten zu können. Dies gilt auch, wenn das Kind die empfohlene Gesamtzahl von 5 Impfdosen zuvor erhalten hat.

3.2 Palivizumabprophylaxe bei Ausbruchsgeschehen in Neugeborenenstationen
Obwohl das RSV immer wieder als potentieller Auslöser von nosokomialen Infektionen auf Neugeborenenstationen genannt wird, liegen dazu aus Deutschland nicht viele verlässliche Daten vor. In einer in der Wintersaison 1999/2000 durchgeführten Erhebung (Erhebungseinheit für Seltene Pädiatrische Erkrankungen in Deutschland: ESPED) wurden 113 Patienten (<= 3 Jahre) erfasst, die intensivpflichtig wurden (18). Jeder fünfte Patient hatte die Infektion nosokomial erworben, jeder zweite war frühgeboren (< 37 SSW).

Leitlinien oder Stellungnahmen der Fachgesellschaften zu der Frage, ob bei nosokomialen Ausbrüchen auf Neugeborenen-Stationen die prophylaktische Gabe von Palivizumab zu empfehlen ist, existieren bisher nicht. Dennoch finden sich in der Literatur ca. ein dutzend Publikationen mit Fallberichten von Ausbrüchen auf solchen Stationen, bei denen die Prophylaxe zum Zuge kam. Dies schließt verschiedene europäische Länder ein, u.a. Großbritannien (19), Portugal (20), Österreich (21), Türkei (22), und Irland (23). Die größten Fallzahlen sind dabei in der türkischen Publikation (22) zu finden: Nachdem dort in einer Neugeborenen-Intensivstation 13 offensichtlich nosokomiale RSV-Infektionen aufgetreten waren, erhielten 37 weitere Frühgeborene die Prophylaxe. Zwei Kinder erkrankten trotz Prophylaxe, so dass die Protektionsrate mit 94,6% (35/37) berechnet wurde. Allerdings betonen die Autoren dieser Studie wie auch die der anderen Publikationen zu diesem Thema, dass die Palivizumabgabe mit verstärkten hygienischen Massnahmen gekoppelt waren, so dass die gemessenen Schutzraten nicht eindeutig der Antikörpergabe zuzurechnen sind. Palivizumab wird intramuskulär appliziert und ist deshalb nicht unmittelbar wirksam, sondern erreicht wie andere IgG-Präparationen nach zwei Tagen die maximalen Serumkonzentrationen (24). Daraus folgt, dass die Gabe bei Ausbruchsgeschehen schnell erfolgen muss, wenn sie erfolgreich sein soll. Unter Berücksichtigung dieser Datenlage empfiehlt die Kommission Antivirale Therapie:

  • Bei nachgewiesenen Ausbrüchen von RSV-Infektionen auf Neugeborenen-Intensivstationen ist die prophylaktische Gabe von Palivizumab an Neugeborene, die zu den bekannten Risikogruppen zählen, in Erwägung zu ziehen und sollte bei deren Befürwortung möglichst schnell erfolgen.
  • Die prophylaktische Gabe von Palivizumab sollte immer mit verstärkten hygienischen Massnahmen gekoppelt sein, um weitere nosokomiale Übertragungen zu verhindern.
  • Weiterhin sollte in diesen Fällen ein RSV-Screening der Station mit schnellen diagnostischen Methoden - bevorzugt auf molekularer Basis - stattfinden, um mögliche asymptomatische Infektionen zu entdecken. Ein Screening des Personals sollte je nach Lage ebenfalls in Erwägung gezogen werden.

3.3 Palivizumabprophylaxe bei angeborener und iatrogener Immun-suppression
Es existieren keine systematischen Studien zu der Häufigkeit von RSV-Infektionen bei Kindern mit angeborener Immundefizienz oder iatrogener Immunsuppression im Zusammenhang mit Chemotherapien oder Stammzelltransplantationen. Es ist jedoch bekannt, dass RSV-Infektionen in diesen Gruppen wie auch bei Erwachsenen mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind (25-27).

Die American Academy of Pediatrics schließt in ihrem letzten Update von 2014 der Leitlinien zur Palivizumab-Prophylaxe die Kinder (<= 24 Monate), die immun-supprimiert sind, in die Empfehlungen mit ein (13). Auch die Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ) empfiehlt in ihrem Konsensuspapier von 2008, dass bei Kindern mit angeborenem Immundefekt, Kindern nach HSZT oder Kindern unter ausgeprägter Immunsuppression eine RSV-Prophylaxe überlegt werden soll und schließt dabei die Kinder mit kongenitaler HIV-Infektion ein (12). Die Empfehlungen aus Großbritannien erwähnen als Risikogruppe nur ausdrücklich die Kinder mit angeborenem Immundefekt (SCID) (11) und die deutschen pädiatrischen Leitlinien sprechen, wie oben bereits ausgeführt, von Kindern mit schwerer Immundefizienz, ohne diese näher zu bezeichnen (5).
Unter Berücksichtigung dieser Datenlage empfiehlt die Kommission Antivirale Therapie:

  • Bei Kindern mit angeborenem oder erworbenen Immundefekt, Kindern nach Stammzelltransplantation (HSZT) oder Kindern unter ausgeprägter Immunsuppression, die jünger als <= 24 Monate sind, sollte eine Palivizumab-Prophylaxe in Betracht gezogen werden.

3.4 Palivizumabgabe bei Risikogruppen mit manifester RSV-Infektion
Wie bereits oben erwähnt, führt die Gabe von Palivizumab zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen, nicht aber zu einer signifikanten Beeinflussung des Krankheitsverlaufs, wenn es trotz Prophylaxe zu einer RSV-Infektion gekommen ist (Durchbrüche) (3, 4). Ungeachtet dessen sind wegen der Schwere der RSV-Infektionen bei immunsupprimierten Kindern und Erwachsenen Publikationen erschienen, die den therapeutischen Einsatz von Palivizumab in diesen Situationen beschreiben (26, 28, 29), zusammengefasst in einer Metaanalyse von 2011(30). Es handelt sich dabei um Beobachtungsstudien, randomisierte Studien gibt es dazu nicht. In allen Fällen wurde Palavizumab zusätzlich zu einer Therapie mit Ribavirin in aerosolisierter, intravenöser oder oraler Form gegeben, was die Beurteilung erschwert. Eine Studie aus Frankreich, die 40 Patienten mit allogener Stammzell-Transplantation einschloss (28) und in der 19 Patienten zusätzlich zum Ribavirin mit Palivizumab behandelt wurden, kommt zu dem Schluss, dass die Antikörpergabe keinen Einfluss auf die Progression der RSV-Infektion in die unteren Atemwege sowie auf die Gesamt-Überlebensrate hat. Die Autoren weisen außerdem darauf hin, dass die Palivizumab-Gabe bei den erwachsenen Patienten mit durchschnittlichen Kosten von 8145 US$ pro Patient verbunden war.

Die oben genannte Metaanalyse (30) schließt 26 Studien ein, bei denen in allen Fällen Ribavirin gegeben wurde, in 13 Fällen erfolgte zusätzlich die Gabe von RSV-Hyperimmunglobulin oder Palivizumab. Sie kommt zu dem Schluss, dass Patienten mit Ribavirin-Therapie eine signifikant geringere Rate an Progression der RSV-Infektion zu tiefen Atemwegsinfektionen und eine signifikant höhere Überlebensrate haben als Patienten ohne spezifische RSV-Therapie. Den zusätzlichen Effekt des Palivizumab bewerten sie bezüglich der beiden genannten Kriterien nur als positiven Trend.
Unter Berücksichtigung dieser Datenlage empfiehlt die Kommission Antivirale Therapie:

  • Bei Patienten mit schwerer Immunsuppression und manifester RSV-Infektion sollte eine Ribavirin-Therapie in Betracht gezogen werden. Ein positiver additiver Effekt durch Palivizumabgabe ist nicht auszuschließen, aber wegen des Fehlens kontrollierter Studien zur Zeit nicht generell zu empfehlen.

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