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Welche Anforderungen müssen an einen humanen Papillomaviren (HPV) Test gestellt werden, der in der Früherkennung des Gebärmutterhals-krebses nach den neuesten Richtlinien des gemeinsamen Bundesaus-schusses (G-BA) eingesetzt werden kann?

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"Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) ist das oberste Beschlussgremium der gemeinsamen
Selbstverwaltung der Ärztinnen und Ärzte, Zahnärztinnen und Zahnärzte, Psychotherapeutinnen und
Psychotherapeuten, Krankenhäuser und Krankenkassen in Deutschland. Er bestimmt in Form von
Richtlinien den Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ..... Rechtsgrundlage für
die Arbeit des G-BA ist das Fünfte Buch des Sozialgesetzbuches (SGB V).
Seit 1971 haben gesetzlich krankenversicherte Frauen ab einem Alter von 20 Jahren die Möglichkeit,
jährlich eine Früherkennungsuntersuchung auf Gebärmutterhalskrebs wahrzunehmen. Die
Untersuchung wird mittels Pap-Test (Papanicolaou-Abstrich, Zellabstrich vom Gebärmuttermund)
durchgeführt (Krebsfrüherkennungs-Richtlinien [KFE-RL]).
Mit dem Krebsfrüherkennungs- und Registergesetz von 2013 hat der Gesetzgeber den G-BA damit
beauftragt, das bislang opportunistische Zervixkarzinom-Screening in ein organisiertes Screening zu
überführen. Dies beinhaltet die Einführung eines Einladungswesens, die Bereitstellung verbesserter
Informationen für die anspruchsberechtigten Versicherten, den Ausbau der Qualitätssicherung sowie
eine Erfolgskontrolle und einen Abgleich der Daten von Krebsregistern mit Daten nach § 299 SGB V
(wwwg-ba.de)."
Der G-BA hat im September 2016  seine neuen Eckpunkte für das zukünftige Zervixkarzinom-Screening
publiziert. "Frauen ab dem Alter von 35 Jahren soll statt der derzeitigen jährlichen zytologischen
Untersuchung alle drei Jahre eine Kombinationsuntersuchung - bestehend aus einem Test auf
genitale Infektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) und einer zytologischen Untersuchung -
angeboten werden. Frauen im Alter zwischen 20 und 35 Jahren haben weiterhin Anspruch auf eine
jährliche zytologische Untersuchung..." (wwwg-ba.de).
Der zuständige Unterausschuss "Methoden Bewertung" im G-BA hat jedoch noch keine Qualitäts-
und Eignungskriterien für den HPV Test, welcher zusätzlich zur Zytologie für Frauen ab 35 Jahren in
einem Intervall von 3 Jahren angeboten werden soll, benannt. Da dieses Thema in den Bereich
Qualitätssicherung in der  virologischen Diagnostik fällt, fühlt sich die "Gesellschaft für Virologie"
(GfV) zu einer diesbezüglichen Stellungnahme verpflichtet.
Weltweit sind derzeit mehr als 150 kommerzielle Testverfahren zum Nachweis von HPV im
Zervikalabstrich verfügbar, die sich im allgemeinen Testprinzip, dem Nachweis von HPV DNA oder
RNA und dem Bereich des viralen Genoms, welcher nachgewiesen wird, stark unterscheiden (Poljak
et al., J. Clin. Virol. 2016). Während manche Testverfahren sich darauf beschränken, die von der WHO
als karzinogen für den Menschen klassifizierten so genannten Hochrisiko HPV Typen als Gruppe
nachzuweisen, gibt es auch mehrere Testverfahren, die zusätzlich den spezifischen Nachweis der
beiden HPV Typen 16 und 18, welche das höchste Risikopotenzial beinhalten, leisten. Daneben
existieren zahlreiche Testverfahren, die mit verschiedensten Methoden die Genotypisierung von
unterschiedlichen HPV Typen, zum Teil einschließlich der so genannten Hochrisiko HPV Typen,
durchführen. Lediglich ein Verfahren ist in der Lage, die virale Aktivität durch den Nachweis der
Transkripte für die viralen Onkogene E6 und E7 für alle Hochrisiko Typen als Gruppen-Test
nachzuweisen.
Beim Vergleich der Nachweisverfahren für virale DNA oder virale RNA von HPV ist zu berücksichtigen,
dass die Nachweisgrenze, ab der ein Test ein positives Ergebnis anzeigt, nicht vor allem durch die
analytische Sensitivität des Testverfahrens bestimmt wird.  Vielmehr sollte dies in klinische Studien
ermittelt werden, in welchem ein optimales Verhältnis der klinischen Sensitivität zur klinischen
Spezifität den "Cut-Off" festlegt, d.h. den Schwellenwert für ein positives Testergebnis. Somit sind
sämtliche PCR-basierten Testverfahren, die auf eine maximale Sensitivität ausgerichtet sind, nicht für
den Einsatz in der Früherkennungsuntersuchung geeignet, da sie einen viel zu großen Prozentsatz
von "latenten Infektionen", die in diesem Zusammenhang ohne klinische Bedeutung sind,
nachweisen würden und damit bei gesunden Frauen zu unnötigen Nachfolgeuntersuchungen,
individueller Verunsicherung und zu unnötigen Kosten für das Gesundheitssystem führen würden.
Aus diesem Grund hat sich bereits 2007 eine internationale Expertengruppe zusammengefunden, um
Leitlinien für neue HPV Testverfahren festzulegen, die sich vor allem an dem in vier europäischen
randomisierten kontrollierten Studien  eingesetzten Testverfahren HC2 (High Hybrid-Capture Test)
(Ronco et al., Lancet 2014) orientieren, welches bereits 2003 von der amerikanischen
Bundesbehörde FDA für den Einsatz in der Früherkennung des Zervixkarzinoms zugelassen wurde.
Diese Leitlinien fordern von neuen Testverfahren eine klinische Sensitivität von mindestens 90% und
eine klinische Spezifität von mindestens 98% (95% CI >  0.90-0.98) im Vergleich zu dem etablierten
Testverfahren HC2 (Gold-Standard). Die Vergleichsstudien sollten in einer repräsentativen Anzahl von
Abstrichen aus einer Routine-Screening Population von Frauen, die mindestens 30 Jahre alt sind und
mindestens 60 Fälle mit Präkanzerosen (Zervikale Intraepitheliale Neoplasie Grad2, CIN2) sowie
mindestens 800 Abstriche von histologisch unauffälligen Frauen enthalten, durchgeführt werden.
Zusätzlich wird von dem neuen Testverfahren eine hohe intra- und inter- Labor Reproduzierbarkeit
von mindestens 87% erwartet. Die Bewertung eines neuen Verfahrens nach Durchführung dieser
Untersuchungen sollte mit einem "non-inferiority" Test durchgeführt werden (Meijer et al., Int. J.
Cancer, 2009). Obwohl diese Leitlinien zweifellos hilfreich sind, sind sie dennoch nicht ausreichend,
um den Einsatz eines HPV Testverfahrens in der Früherkennung des Zervixkarzinoms zu rechtfertigen.
Neben reinen analytischen Testbewertungen müssen HPV Tests, die in einem Massenscreening
eingesetzt werden sollen, nachgewiesenermaßen in großen Populationen unter Normalbedingungen
- d.h. auch außerhalb von klinischen Studien - wie oben gefordert  funktionieren, und schließlich 
auch eine Akzeptanz sowohl bei den durchführenden Laboren und bei den einsendenden Ärzten
haben als auch nachgewiesenermaßen kosteneffektiv sein. In den USA werden die meisten dieser
Kriterien bei dem Zulassungsverfahren durch die Bundesbehörde FDA spezifisch geprüft, bevor
schließlich eine Zulassung erfolgt. In Europa gibt es dagegen kein vergleichbares
Zulassungsverfahren, sondern lediglich eine "in vitro Diagnostik Richtlinie" der EU, bei der Verfahren
zum Nachweis von HPV nur die Konformität mit den europäischen Richtlinien belegen müssen (CE
Kennzeichnung). Jedoch erfüllen auch durch die FDA zugelassene Testverfahren nicht
notwendigerweise alle Anforderungen für ein Screening Programm, wie anhand eines DNA-Testes
gezeigt werden konnte, der bei  Frauen mit zytologisch unauffälligen Befunden eine doppelt so hohe
Positivitätsrate aufwies, im Vergleich zu dem Gold-Standard Test. Durch eine Anhebung des cut-offs
könnte dieser Mangel an klinischer Spezifität ohne Verlust der Sensitivität behoben werden
(Boehmer et al., BMC Inf. Dis. 2014; Boers et al. PLoS One; 2014).
Naturgemäß sollte ein Test, der die Aktivität der viralen Onkogene direkt nachweisen kann,
spezifischer sein als Tests für den bloßen Nachweis der HPV-DNA, die  in Form von viralen Partikeln
auch außerhalb einer infizierten Zelle  vorliegen kann und daher nicht notwendigerweise eine
Präkanzerose anzeigt. In der Tat zeigen  publizierte Arbeiten eine zum Goldstandard vergleichbare
Sensitivität dieser Nachweisverfahren gekoppelt mit einer signifikant erhöhten Spezifität, die somit
zu einer erheblichen Reduktion (23%) der benötigten Nachfolgeuntersuchungen aufgrund eines
positiven Testergebnisses führen würde (Haedicke & Iftner J. Clin. Virol. 2016; Iftner et al.,  J. Clin.
Microbiol. 2015).
Bei dem neu vom G-BA vorgeschlagenen Screening für Frauen ab 35 Jahren sollen die Intervalle auf
drei Jahre verlängert werden. Durch die Ko-Testung (Zytologie und HPV-Test) erhofft man sich eine
erhöhte Sicherheit trotz Intervall-Verlängerung. Da aus Deutschland noch keine Daten für das
kumulative Risiko von hochgradigen Krebsvorstufen (CIN3+) bei verlängerten Intervallen basierend
auf zytologischen Untersuchungen vorliegen, sollten solche HPV Tests eingesetzt werden, die
ausreichende Sicherheit (hoher negativer Vorhersagewert (NPV) und niedriges kumulatives Risiko für
CIN3+) bieten.  Für drei DNA Tests, die auf dem Nachweis der genomischen Region für das
Hauptkapsidprotein beruhen und den oben angesprochenen RNA Test für den Gruppennachweis der
Hochrisiko-HPV Typen sind Daten aus prospektiven Studien über drei Jahre verfügbar, die eine
vergleichbare Sicherheit wie der Goldstandard nahelegen (Poljak et al., J Clin Virol. 2016, Reid et al.,
Am. J. Clin. Pathol. 2015, Wright et al., Gynecol. Oncol. 2015) . Somit wären diese Tests  für den
Einsatz in dem neuen G-BA Zervixkarzinom Screening prinzipiell geeignet. Da alle diese Tests (für den
RNA Test gilt dies nur in Verbindung mit einer bestimmten Plattform) zusätzlich die Möglichkeit
bieten, gleichzeitig oder sukzessive aus derselben Probe die beiden Höchstrisiko-Typen HPV16/18
nachzuweisen, würde dies noch eine weitere Möglichkeit der "Triage" von Frauen, die in der Ko-
Testung positiv sind, erlauben. Eine Studie aus Dänemark mit 42.000 Frauen kam zu dem Schluss,
dass jede 17. Frau, die im Hochrisiko HPV DNA Gruppentest positiv war bereits eine CIN3 Läsion
aufwies, während diese Wahrscheinlichkeit auf jede achte Frau in der Gruppe der HPV-16 positiven
anstieg (Kjaer et al., Cancer Causes Control 2014).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass  alle in Europa auf dem Markt erhältlichen Verfahren eine
CE-Kennzeichnung aufweisen müssen. Diese stellt  jedoch keinerlei Gütesiegel für eine ausreichende
Eignung innerhalb eines generellen Früherkennungsprogramms dar. Für die meisten Testverfahren
existieren bisher keine publizierten Daten. Die von Meijer et al (Meijer et al., Int. J. Cancer, 2009)
geforderten Kriterien werden nur von acht Testverfahren zum Nachweis aller Hochrisiko Typen
erfüllt, von denen wiederum nur vier eine FDA Zulassung für den amerikanischen Markt erhalten
haben. Die FDA Zulassung ist jedoch in Europa  nicht maßgeblich und  zudem kein Garant für die
Eignung eines Testes im Massen-Screening.  Deshalb wäre zu fordern, dass die im Primärscreening
eingesetzten HPV-Tests die Anforderungen für hoch kritische IVDs der Klasse C gemäß den Vorgaben
der International Medical Device Regulators Forum (IMDRF) erfüllen sollten.  Zusätzlich  wären
wissenschaftliche Anwendungsstudien, wie sie z.B. in Großbritannien  oder im Rahmen des VALGENT
Projektes (Arbyn et al., J. Clin. Virol. 2016) durchgeführt werden, in welchen verschiedene
Testverfahren im Routinescreening eingesetzt und verglichen werden, im Sinne einer Evidenz-
basierten Diagnostik und Kosteneffektivität im Gesundheitswesen dringend zu fordern.

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Prof. Dr. rer. nat. Thomas Iftner
Leiter Sektion Experimentelle Virologie
Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Medizinische Fakultät
Universitätsklinikum Tübingen
Institut für Medizinische Virologie
Sektion Experimentelle Virologie
 Elfriede-Aulhorn-Str. 6
72076 Tübingen
Deutschland
Telefon ++49 (0)7071 29-80246
Fax      ++49 (0)7071 29-5419
Thomas.Iftner@med.uni-tuebingen.de

Disclaimer:
Becton Dickinson GmbH und Hologic GmbH : nicht zweckgebundene Zuwendung an das
Universitätsklinikum Tübingen
Hologic GmbH, MSD Sharp & Dohme GmbH: Gewährung von Sprecherhonorar  

Hinweis:
Die Projektgruppe ZERVITA (www.zervita.de), die es seit fast 10 Jahren gibt, möchte die
Öffentlichkeit aufklären, um unnötige Erkrankungen durch HPV zu vermeiden. Die Projektgruppe
ZERVITA ist eine nationale Aufklärungsstelle über Gebärmutterhalskrebs und HPV. Sie besteht aus 20
Mitgliedsorganisationen: Forschungseinrichtungen, wissenschaftlichen Fachverbänden,
Berufsverbänden und Krebsorganisationen. Die Finanzierung erfolgt ausschließlich über Spenden,
Mitgliederbeiträge, Unternehmenskooperationen und Zuwendungen von Stiftungen.

(9. Juni 2017)