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01.09.2016 pdf (de)
Stellungnahme zum Einsatz von Palivizumab in der Prophylaxe und Therapie von RSV-Infektionen bei Risikopatienten
Ortwin Adams
Institut für Virologie, Universitätsklinikum Düsseldorf
Für die gemeinsame Kommission für Antivirale Therapie der Gesellschaft für Virologie (GfV), der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV) und der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG)
Überarbeitet von Prof. Markus Rose (DGPI)
Neue Fassung: 20.3.2016


1 Einleitung

Palivizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper der IgG1- Subklasse und setzt sich aus humanen (95 %) und murinen (5 %) Antikörpersequenzen zusammen. Er besitzt eine neutralisierende und fusionsinhibitorische Aktivität gegenüber den beiden RSV-Untertypen A und B. Er ist zur Prophylaxe von RSV-Erkrankungen bei Frühgeborenen <= 35 Schwangerschaftswochen (SSW) im ersten Lebensjahr bzw. zusätzlich im zweiten Lebensjahr für behandlungsbedürftige Frühgeborene mit Bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) und/oder angeborenen, hämodynamisch wirksamen Herzfehler zugelassen. Grundlage für die Zulassung dieser Risikogruppen sind im Wesentlichen eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie bei Frühgeborenen und an bronchopulmonaler Dysplasie erkrankten Kindern (IMpact-Studie) (1) aus dem Jahr 1998 sowie eine weitere doppelblinde placebokontrollierte klinische Studie bei Kindern mit angeborenen Herzfehlern aus dem Jahr 2003 (2). Palivizumab ist seit 1998 zugelassen. Das 1996 zugelassene RSV-Hyperimmunglobulin (Respigam ™ ) wurde einige Jahre nach Zulassung des Palivizumab vom Markt genommen und ist nicht mehr verfügbar.

2 Derzeitig gültige Empfehlungen zur Palivizumabgabe

2.1 Herstellerangaben
Palivizumab wird unter dem Herstellernamen Synagis ™ von der Firma Abbvie (früher Abbott GmbH) vertrieben. Laut Fachinformation zu Synagis (3) (Stand Juni 2014) gilt die Zugehörigkeit zu folgende Risikogruppen als Indikation für die Gabe:
  • Kinder, die in der 35. Schwangerschaftswoche oder früher geboren wurden und zu Beginn der RSV-Saison jünger als 6 Monate sind.
  • Kinder unter 2 Jahren, die innerhalb der letzten 6 Monate wegen bronchopulmonaler Dysplasie behandelt wurden.
  • Kinder unter 2 Jahren mit hämodynamisch signifikanten angeborenen Herzfehlern.

Palivizumab führt in diesen Gruppen zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen. Empfohlen wird die Gabe von 5 Dosen, beginnend zu Beginn der RSV-Saison und anschließend im monatlichem Abstand. Kommt es trotz Prophylaxe zur RSV-Infektion (Durchbruch), so hat sich gezeigt, dass die Schwere der RSV-Erkrankung bei hospitalisierten Kindern bezogen auf den Aufenthalt (Tage) auf der Intensivstation und Tage unter künstlicher Beatmung durch die Prophylaxe mit Palivizumab nicht beeinflusst wird (3, 4). Synagis ™ ist zur Anwendung bei Erwachsenen nicht angezeigt (3).

2.2 Bundesministerium für Gesundheit
Das Bundesministerium für Gesundheit definiert in seiner Bekanntmachung vom 19.6.2008 (4) "Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise" bezüglich des Palivizumab. In folgenden Punkten weichen die Empfehlungen von den Herstellerempfehlungen ab:

  • Kinder (<= 6 Monate), die als Frühgeborene ab der 29. bis zur vollendeten 35. Schwangerschaftswoche (35 [+6] Schwangerschaftswochen) geboren wurden, sollen nur nach individueller Abwägung weiterer Risikofaktoren, die für schwere Verläufe der RSV-Infektion disponieren, die Palivizumabprophylaxe erhalten. Zu fordern sind mindestens zwei Risikofaktoren wie z.B. schwere neurologische Erkrankung, Vorhandensein von Geschwistern im Kindergarten- oder Schulalter, Entlassung aus der Neonatologie zwischen Oktober und Dezember.
  • Zu den Risikogruppen für schwere Verlaufsformen zählen die Empfehlungen neben den Frühgeborenen und Kindern mit vorgeschädigter Lunge und/oder Herzfehler auch die Gruppe der immunsupprimierten Patienten. Allerdings sagen sie, dass valide Erkenntnisse bei Kindern unter Immunsuppression beziehungsweise bei Kindern mit Immundefekten fehlen.

Außerdem betonen sie, dass der Nutzen für mehr als fünf Dosen Palivizumab ebenso wenig belegt ist wie die Prophylaxe in einem zweiten Behandlungszyklus während einer darauf folgenden Saison.

2.3 Fachgesellschaften
Unter der Leitung der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) wurden unter Einbeziehung fünf weiterer pädiatrischer Gesellschaften, Berufs-verbänden und Bundesverbänden im Jahr 2012 eine Leitlinie zur Prophylaxe von schweren Erkrankungen durch Respiratory Syncytial Virus (RSV) bei Risikokindern erstellt (5), die eine ältere Fassung aus dem Jahr 2008 ersetzt hat (6). Im Wesentlichen orientieren sich die Leitlinien an den o.g. Empfehlungen des Bundesministeriums mit folgender Modifikation:

  • Für Kinder, die als Frühgeborene mit einem Gestationsalter von <= 28+6 Schwangerschaftswochen geboren wurden, wird das Maximalalter von <= 6 Monaten auf <= 12 Monate zum Beginn der RSV-Saison erhöht, wobei dieser Gruppe aber nur ein mittleres Risiko einer schweren RSV-Infektion zugesprochen wird.
  • Ebenfalls ein mittleres Risiko für schwere Verläufe von RSV-Erkrankungen wird beschrieben bei ehemaligen Frühgeborenen der 29+0-34+6 SSW., die zu Beginn der RSV-Saison im ersten Lebenshalbjahr sind und vor oder während der RSV-Saison aus der Neonatologie entlassen werden, oder selber bzw. ihre Geschwister in Gemeinschaftseinrichtungen untergebracht sind, oder schwere neurologische Erkrankungen haben.

Basierend auf der Erkenntnis, dass über 60% der schweren RSV-Verläufe keine Indikation gem. der Zulassung gehabt hätte (7), werden hier auch erstmals andere Grunderkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko für einen schweren RSV-Verlauf einhergehen, explizit angeführt. So werden für Kinder im ersten Lebensjahr auch unabhängig von Folgen der Frühgeburtlichkeit oder hämodynamisch relevanter Vitien andere Grunderkrankungen mit schwerer respiratorischer Beeinträchtigung (z.B. anhaltend erhöhter O2 Bedarf) benannt wie z.B. neuromuskuläre Erkrankung, Trisomie 21, Zwerchfellhernie oder schwere Immundefizienz. Weiterhin Kinder mit hämodynamisch relevanter Herzerkrankung sowie schwerer Herzinsuffizienz unter medikamentöser Therapie, die zu Beginn der RSV-Saison im zweiten Lebensjahr sind.
Außerdem zitieren die Autoren Studien, die gezeigt haben, dass in den Intervallen zwischen den ersten drei Injektionen die meisten "Durchbruchs-Erkrankungen" stattfinden (8). Dies wird den sich erst aufbauenden Antikörper-Spiegeln zugeschrieben. Daraus wird die dringende Empfehlung abgeleitet, gerade in der Anfangsphase der passiven Immunisierung die maximal vierwöchigen Abstände der Applikationen nicht zu versäumen, da wegen der biologischen Halbwertszeit der Antikörper sonst die Schutzwirkung gefährdet sei.

2.4 Palivizumabgabe in anderen Ländern
Die oben zitierten Zulassungstudien sind vorwiegend in USA und Kanada durchgeführt worden und deshalb immer wieder Gegenstand von Kritik bezüglich ihrer Übertragbarkeit auf andere Länder gewesen. Daher hat ein europäisches Delphi-Panel im Sinne eines Experten-Konsens führender pädiatrischer Pneumologen klinisch relevante Grunderkrankungen mit schwerer respiratorischer Beeinträchtigung und Indikation für eine RSV-Immunprophylaxe definiert (9). In der der Schweiz empfiehlt man den Einsatz von Palivizumab ausschließlich bei Säuglingen <= 12 Monaten mit Heimsauerstoff-pflichtiger oder mittelschwerer bis schwerer BPD (10). Großbritannien empfiehlt eine Prophylaxe nur bei Frühgeborenen mit chronischer Lungenerkrankung sowie bei Patienten mit angeborenen hämodynamisch wirksamen Herzvitien unter Berücksichtigung genauer Altersgrenzen (11). Die österreichischen Empfehlungen dagegen sind großzügiger und ähneln weitgehend den o.g. Empfehlungen der deutschen Fachgesellschaft (12). Die aktuellen US-amerikanischen Empfehlungen benennen ähnlich wie die deutschen über die zulassungsrelevanten Indikationen hinaus auch andere Erkrankungen mit schwerer respiratorischer Beeinträchtigung (neuromuskuläre Erkrankungen, Lungen-/Atemwegsfehlbildungen, Abwehrschwäche, Down-Syndrom, Mukoviszidose) (13).

3 Ergänzungen und Modifikationen der Kommission für Antivirale Therapie der GfV zur Palivizumabgabe
Die Empfehlungen der Kommission für antivirale Therapie der GfV folgt weitgehend den o.g. Empfehlungen des Ministeriums sowie der pädiatrischen Fachgesellschaften, sieht es aber als sinnvoll an, die nachfolgenden Punkte detaillierter zu betrachten:

3.1 Anpassung der Palivizumabprophylaxe an die Saisonalität des RSV
In den Empfehlungen des Bundesministeriums für Gesundheit wird zur Saisonalität des RSV gesagt (4): "Die Saison für Infektionen mit dem Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) beginnt typischerweise im November und hält bis April an." Die Leitlinie der pädiatrischen Fachgesellschaften (5) empfiehlt " 5 Injektionen im Abstand von 1 Monat während der RSV-Saison (normalerweise Oktober/November-März/April)". Weiterhin wird gesagt: "Beginn und Ende der Prophylaxe sollen der aktuellen epidemiologischen Situation angepasst werden. Die RSV-Saison hat zeitweise eine Rhythmizität, häufig folgt einer früh (Oktober) beginnenden eine spät (Januar) beginnende Saison (Ref.), die dann auch entsprechend später endet. Für eine Bestimmung des Prophylaxe-Beginns können als aktuelle epidemiologische Information die Aufnahmerate der lokalen Kinderklinik oder RSV-Nachweisraten virologischer Labors herangezogen werden. Allgemein kann bei einer Kinderklinik mittlerer Größe die RSV-Aufnahmerate (mindestens 2 RSV-erkrankte Kinder in einer Woche) als Indikator für den Beginn und die Dauer der RSV-Saison herangezogen werden." Die genannte Referenz ist eine Publikation aus Kiel, Deutschland und stammt aus dem Jahr 2002 (14). Die Datenlage aus dem 2009 vom Arbeitskreis Klinische Virologie der Gesellschaft für Virologie (GfV) gegründeten Netzwerk "Respiratorische Viren" (15) kann zumindest für den Zeitraum von 2009 - 2014 einen Beginn der RSV-Saison, der in manchen Jahren erst im Januar liegen soll, ausschließen: Auf der Grundlage von 7712 Dateneingaben (Nov. 2009 bis August 2014), erhoben von den > 20 Teilnehmern des Netzwerks lässt sich folgendes feststellen: Sommermonate zeigen eine RSV-Positivenrate vom 0-1 %, die RSV-Spitzenmonate 18-35 %, die Januarmonate zeigten für die genannten Jahre Positivenraten von 9%, 33%, 12%, 20%, 9% (2009-2014). Sieht man eine Positivenrate von 4% als Schwellenwert für eine beginnende RSV-Saison an, zeigt sich in der Tat ein jährlicher Wechsel des Beginns zwischen den Monaten November und Dezember, nicht jedoch erst im Januar. Der oben genannte Beginn der Saison im Oktober erscheint uns damit umgekehrt als zu früh angesetzt. Bei Vergleichen der RSV-Saisonalität zwischen verschiedenen Ländern bzw. Kontinenten zeigen sich deutliche Unterschiede, so dass es keine einheitlichen Empfehlungen für den Beginn und das Ende der Palivizumab-Prophylaxe geben kann. Die CDC in den USA führen eine landesweite Surveillance (16) durch und definiert die RSV-Saison für die meisten Bundesstaaten von den Monaten November bis März. Daten aus Großbritannien dagegen belegen, dass dort die RSV-Saison regelmässig bereits vor der Jahreswende ihren Peak zeigt und entsprechend 4-6 Wochen vor der Saison in Deutschland beginnt (11). Ein sicheres Vorhersagesystem insbesondere zu der Frage, wann die kommende RSV-Saison beginnen wird, existiert nicht. Die Kommission Antivirale Therapie berücksichtigt bei ihren Empfehlungen die Entwicklungen der letzten Jahre, insbesondere die Etablierung von Surveillance-Systemene wie dem Respiratorischen Viren Netzwerk und empfiehlt deshalb folgendes:

  • Der Beginn der Palivizumab-Prophylaxe bei den gefährdeten Gruppen sollte in Deutschland tendenziell zu einem etwas späteren Jahreszeitpunkt stattfinden, d.h. Ende Oktober bis Anfang November, sofern nicht epidemiologische Erhebungen für eine extrem früh beginnende Saison sprechen. Da standardmässig 5 Applikationen im Abstand von einem Monat vorgesehen sind, findet bei diesem Vorgehen die letzte Applikation Ende Februar statt. Die Serum-Halbwertszeit von Palivizumab wird mit ca. 20 Tagen angegeben (17), so dass noch über Wochen nach der letzten Gabe mit einem Schutz zu rechnen ist.
  • Wenn die epidemiologischen Daten belegen, dass das RSV noch im März eine hohe Aktivität aufweist, sollte bei besonders gefährdeten Kindern auch eine weitere Impfung in Erwägung gezogen werden, um bis in den April hinein einen Schutz gewährleisten zu können. Dies gilt auch, wenn das Kind die empfohlene Gesamtzahl von 5 Impfdosen zuvor erhalten hat.

3.2 Palivizumabprophylaxe bei Ausbruchsgeschehen in Neugeborenen-stationen
Obwohl das RSV immer wieder als potentieller Auslöser von nosokomialen Infektionen auf Neugeborenenstationen genannt wird, liegen dazu aus Deutschland nicht viele verlässliche Daten vor. In einer in der Wintersaison 1999/2000 durchgeführten Erhebung (Erhebungseinheit für Seltene Pädiatrische Erkrankungen in Deutschland: ESPED) wurden 113 Patienten (<= 3 Jahre) erfasst, die intensivpflichtig wurden (18). Jeder fünfte Patient hatte die Infektion nosokomial erworben, jeder zweite war frühgeboren (< 37 SSW).

Leitlinien oder Stellungnahmen der Fachgesellschaften zu der Frage, ob bei nosokomialen Ausbrüchen auf Neugeborenen-Stationen die prophylaktische Gabe von Palivizumab zu empfehlen ist, existieren bisher nicht. Dennoch finden sich in der Literatur ca. ein dutzend Publikationen mit Fallberichten von Ausbrüchen auf solchen Stationen, bei denen die Prophylaxe zum Zuge kam. Dies schließt verschiedene europäische Länder ein, u.a. Großbritannien (19), Portugal (20), Österreich (21), Türkei (22), und Irland (23). Die größten Fallzahlen sind dabei in der türkischen Publikation (22) zu finden: Nachdem dort in einer Neugeborenen-Intensivstation 13 offensichtlich nosokomiale RSV-Infektionen aufgetreten waren, erhielten 37 weitere Frühgeborene die Prophylaxe. Zwei Kinder erkrankten trotz Prophylaxe, so dass die Protektionsrate mit 94,6% (35/37) berechnet wurde. Allerdings betonen die Autoren dieser Studie wie auch die der anderen Publikationen zu diesem Thema, dass die Palivizumabgabe mit verstärkten hygienischen Massnahmen gekoppelt waren, so dass die gemessenen Schutzraten nicht eindeutig der Antikörpergabe zuzurechnen sind. Palivizumab wird intramuskulär appliziert und ist deshalb nicht unmittelbar wirksam, sondern erreicht wie andere IgG-Präparationen nach zwei Tagen die maximalen Serumkonzentrationen (24). Daraus folgt, dass die Gabe bei Ausbruchsgeschehen schnell erfolgen muss, wenn sie erfolgreich sein soll. Unter Berücksichtigung dieser Datenlage empfiehlt die Kommission Antivirale Therapie:

  • Bei nachgewiesenen Ausbrüchen von RSV-Infektionen auf Neugeborenen-Intensivstationen ist die prophylaktische Gabe von Palivizumab an Neugeborene, die zu den bekannten Risikogruppen zählen, in Erwägung zu ziehen und sollte bei deren Befürwortung möglichst schnell erfolgen.
  • Die prophylaktische Gabe von Palivizumab sollte immer mit verstärkten hygienischen Massnahmen gekoppelt sein, um weitere nosokomiale Übertragungen zu verhindern.
  • Weiterhin sollte in diesen Fällen ein RSV-Screening der Station mit schnellen diagnostischen Methoden - bevorzugt auf molekularer Basis - stattfinden, um mögliche asymptomatische Infektionen zu entdecken. Ein Screening des Personals sollte je nach Lage ebenfalls in Erwägung gezogen werden.

3.3 Palivizumabprophylaxe bei angeborener und iatrogener Immun-suppression
Es existieren keine systematischen Studien zu der Häufigkeit von RSV-Infektionen bei Kindern mit angeborener Immundefizienz oder iatrogener Immunsuppression im Zusammenhang mit Chemotherapien oder Stammzelltransplantationen. Es ist jedoch bekannt, dass RSV-Infektionen in diesen Gruppen wie auch bei Erwachsenen mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind (25-27).

Die American Academy of Pediatrics schließt in ihrem letzten Update von 2014 der Leitlinien zur Palivizumab-Prophylaxe die Kinder (<= 24 Monate), die immun-supprimiert sind, in die Empfehlungen mit ein (13). Auch die Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ) empfiehlt in ihrem Konsensuspapier von 2008, dass bei Kindern mit angeborenem Immundefekt, Kindern nach HSZT oder Kindern unter ausgeprägter Immunsuppression eine RSV-Prophylaxe überlegt werden soll und schließt dabei die Kinder mit kongenitaler HIV-Infektion ein (12). Die Empfehlungen aus Großbritannien erwähnen als Risikogruppe nur ausdrücklich die Kinder mit angeborenem Immundefekt (SCID) (11) und die deutschen pädiatrischen Leitlinien sprechen, wie oben bereits ausgeführt, von Kindern mit schwerer Immundefizienz, ohne diese näher zu bezeichnen (5).
Unter Berücksichtigung dieser Datenlage empfiehlt die Kommission Antivirale Therapie:

  • Bei Kindern mit angeborenem oder erworbenen Immundefekt, Kindern nach Stammzelltransplantation (HSZT) oder Kindern unter ausgeprägter Immunsuppression, die jünger als <= 24 Monate sind, sollte eine Palivizumab-Prophylaxe in Betracht gezogen werden.

3.4 Palivizumabgabe bei Risikogruppen mit manifester RSV-Infektion
Wie bereits oben erwähnt, führt die Gabe von Palivizumab zu einer Reduzierung der RSV-bedingten Krankenhausaufnahmen, nicht aber zu einer signifikanten Beeinflussung des Krankheitsverlaufs, wenn es trotz Prophylaxe zu einer RSV-Infektion gekommen ist (Durchbrüche) (3, 4). Ungeachtet dessen sind wegen der Schwere der RSV-Infektionen bei immunsupprimierten Kindern und Erwachsenen Publikationen erschienen, die den therapeutischen Einsatz von Palivizumab in diesen Situationen beschreiben (26, 28, 29), zusammengefasst in einer Metaanalyse von 2011(30). Es handelt sich dabei um Beobachtungsstudien, randomisierte Studien gibt es dazu nicht. In allen Fällen wurde Palavizumab zusätzlich zu einer Therapie mit Ribavirin in aerosolisierter, intravenöser oder oraler Form gegeben, was die Beurteilung erschwert. Eine Studie aus Frankreich, die 40 Patienten mit allogener Stammzell-Transplantation einschloss (28) und in der 19 Patienten zusätzlich zum Ribavirin mit Palivizumab behandelt wurden, kommt zu dem Schluss, dass die Antikörpergabe keinen Einfluss auf die Progression der RSV-Infektion in die unteren Atemwege sowie auf die Gesamt-Überlebensrate hat. Die Autoren weisen außerdem darauf hin, dass die Palivizumab-Gabe bei den erwachsenen Patienten mit durchschnittlichen Kosten von 8145 US$ pro Patient verbunden war.

Die oben genannte Metaanalyse (30) schließt 26 Studien ein, bei denen in allen Fällen Ribavirin gegeben wurde, in 13 Fällen erfolgte zusätzlich die Gabe von RSV-Hyperimmunglobulin oder Palivizumab. Sie kommt zu dem Schluss, dass Patienten mit Ribavirin-Therapie eine signifikant geringere Rate an Progression der RSV-Infektion zu tiefen Atemwegsinfektionen und eine signifikant höhere Überlebensrate haben als Patienten ohne spezifische RSV-Therapie. Den zusätzlichen Effekt des Palivizumab bewerten sie bezüglich der beiden genannten Kriterien nur als positiven Trend.
Unter Berücksichtigung dieser Datenlage empfiehlt die Kommission Antivirale Therapie:

  • Bei Patienten mit schwerer Immunsuppression und manifester RSV-Infektion sollte eine Ribavirin-Therapie in Betracht gezogen werden. Ein positiver additiver Effekt durch Palivizumabgabe ist nicht auszuschließen, aber wegen des Fehlens kontrollierter Studien zur Zeit nicht generell zu empfehlen.

4 Referenzen:

  1. IMpact-RSV Study Group. Palivizumab, a Humanized Respiratory Syncytial Virus Monoclonal Antibody, Reduces Hospitalization From Respiratory Syncytial Virus Infection in High-risk Infants. 1998. Pediatrics 102:531-537.
  2. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC, Piazza FM, Carlin DA, Top FH, Jr., . . . Cardiac Synagis Study G. 2003. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically significant congenital heart disease. The Journal of pediatrics 143:532-540.
  3. Fachinformation Synagis (Abbvie Ltd).2014. http://www.fachinfo.de.
  4. Bundesministerium für Gesundheit. Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie in Anlage 4: Therapiehinweis zu Palivizumab Bundesanzeiger 2008-06-19-AMR4-Palivizumab.
  5. Johannes Forster (DGPI*) AHD, Egbert Herting (GNPI), Johannes Liese (DGPI*), Markus A. Rose, Stefan Zielen (GPP). 2012. Leitlinie zur Prophylaxe von schweren Erkrankungen durch Respiratory Syncytial Virus (RSV) bei Risikokindern. AWMF-LL 048-012.
  6. Johannes Forster (DGPI*) EHG, Johannes Liese (DGPI*), Stefan Zielen (GPP). 2008. Stellungnahme zur Prophylaxe von schweren RSV-Erkrankungen bei Risikokindern mit Palivizumab.
  7. Mori M, Kawashima H, Nakamura H, Nakagawa M, Kusuda S, Saji T, . . . Surveillance Committee for Severe RSVI. 2011. Nationwide survey of severe respiratory syncytial virus infection in children who do not meet indications for palivizumab in Japan. Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy 17:254-263.
  8. Parnes C, Guillermin J, Habersang R, Nicholes P, Chawla V, Kelly T, . . . Smith C. 2003. Palivizumab prophylaxis of respiratory syncytial virus disease in 2000-2001: results from The Palivizumab Outcomes Registry. Pediatr.Pulmonol. 35:484-489.
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  11. Joint Committee on Vaccination and Immunisation Statement on immunisation for Respiratory Syncytial Virus. . http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/.
  12. Österreichische Gesellschaft für Kinder- und Jugendheilkunde (ÖGKJ). Konsensuspapier zur Prophylaxe der RSV-Infektion mit Palivizumab und Post-RSV-Atemwegserkrankung. 2008. Monatsschrift Kinderheilkunde 156:381-383.
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UPDATE Juli 2016 pdf (de)
Das Zika-Virus - Fakten
Das Zika-Virus - Fakten

Das Virus
Das Zika-Virus zählt zur Gruppe der durch Stechmücken übertragenen Spondweni-Viren in der Familie der Flaviviren. Molekularbiologisch ist es durch ein einzelsträngiges RNA-Genom in Positivstrang-Orientierung (10.617 Basen Länge) und ein membranumhülltes Kapsid gekennzeichnet (Baronti et al., 2014). Die Stabilität gegenüber Umweltbedingungen und Desinfektionsmitteln ist gering und entspricht derjenigen anderer Flaviviren (Müller et al., 2016). Bisher sind zwei genetische Linien beschrieben: die afrikanische und die asiatische Linie. Vertreter der asiatischen Linie sind für den epidemischen Ausbruch von Zika-Virusinfektionen verantwortlich, der seit 2015 in Süd- und Mittelamerika registriert wird.

Epidemiologie
Erstmals wurde das Zika-Virus 1947 aus einem Rhesusaffen in Uganda isoliert, der im Zika-Wald bei Entebbe in einer Studie zur Untersuchung der Gelbfiebervirus-Infektion gehalten wurde. Primaten gelten als die natürlichen Wirte; es konnte jedoch gezeigt werden, dass das Virus durch Mücken auch auf andere Wirbeltiere übertragen werden kann. In der Folgezeit wurden in mehreren afrikanischen und asiatischen Ländern Zika-Virusinfektionen auch beim Menschen nachgewiesen. Epidemien wurden zwischen 2007 und 2008 auf der mikronesischen Yap-Insel, und im Herbst 2013 in Französisch-Polynesien registriert. Ausgehend von dort verbreitete sich das Virus nach Neu-Kaledonien. Importierte Fälle wurden von verschiedenen europäischen Staaten, Japan und den Osterinseln beschrieben (Marano et al., 2015). Eine veränderte epidemiologische Situation ergibt sich seit März 2015, als in Brasilien erstmals im Land erworbene Zika-Virus-Infektionen beschrieben wurden. Diese autochthone Zirkulation des Erregers erweiterte sich bis Ende 2015 auf 18 brasilianische Bundesstaaten. Aufgrund der Massivität des aktuellen Ausbruchs in Süd- und Mittelamerika hat die WHO am 1. Februar 2016 den "globalen Gesundheitsnotfall" zur Koordinierung von Gegenmaßnahmen ausgerufen. Im Juni 2016 hat die WHO autochthone Infektionen aus 48 Ländern und Regionen, überwiegend in Mittel-, Südamerika und der Karibik registriert (WHO Zika Situation-Report).

Übertragung
Das Zika-Virus wird vor allem durch Stechmücken der Spezies Aedes aegypti (Gelbfiebermücke) auf Menschen übertragen, diese sind auch die Hauptvektoren für Gelbfieber- und Dengueviren (siehe Review Marconedes and Ximenes, 2015). Außer in Ae. aegypti konnte man Zika-Viren in verschiedenen weiteren Aedes-Arten (Ae. polynesiensis, Ae. dalzieli, Ae. africanus, Ae. luteocephalus, Ae. vittatus, Ae. apicoargenteus, Ae. furcifer) nachweisen. 2007 wurden die Erreger in Gabun auch in asiatischen Tigermücken (Ae. albopictus) gefunden (Grard et al., 2014). Ob ausgehend von diesen Aedes-Arten und speziell von Ae. albopictus - einer Mückenart, die heute auch in etlichen Ländern Südeuropas endemisch ist - eine Übertragung auf Menschen möglich ist, muss weiter untersucht werden. Es konnte gezeigt werden, dass Zika-Viren unter speziellen Laborbedingungen Ae. albopictus infizieren, sich in diesen vermehren und über den Speichel der Mücken ausgeschieden werden (Wong et al. 2013). Es wurde jedoch auch gezeigt, dass die Vermehrung der Erreger in der Mücke stark von der zur Infektion eingesetzten Virusmenge abhängt und die Kompetenz europäischer wie auch amerikanischer Stämme von Ae. albopictus zur Übertragung von Zika-Viren gering ist (Di Luca et al., 2016; Chouin-Carneiro et al., 2016). Auch fand man, dass Wolbachia-infizierte Stämme von Ae. aegypti eine deutlich reduzierte Kompetenz zur Übertragung sowohl von Dengue- wie auch von Zika-Viren aufweisen (Aliota et al., 2016). Bei Wolbachia handelt es sich um eine Gattung gramnegativer, parasitisch in Insekten lebender Bakterien, ihr Einsatz zur natürlichen Begrenzung der Virusübertragung wird derzeit diskutiert. Ganz vereinzelt wurde eine von den Mücken unabhängige Mensch-zu-Mensch-Übertragung der Infektion beschrieben: Während des Ausbruchs in Französisch-Polynesien wurden zwei neugeborene Kinder perinatal infiziert - die Schwangeren hatten zu diesem Zeitpunkt eine akute Infektion (Besnard et al., 2014). Zudem sind Zika-Viren in der Samenflüssigkeit von akut infizierten Männern vorhanden und können in seltenen Fällen auf diesem Wege sowohl von erkrankten wie auch von asymptomatisch infizierten Männern übertragen werden (Foy et al. 2011; Musso et al., 2015; Hill et al., 2016; Frank et al., 2016; Fréour et al., 2016). Die veröffentlichten Daten zeigen, dass man bis zu 62 Tage nach Infektion Zika-Virusgenome in der Samenflüssigkeit nachweisen kann (Venturi et al., 2016), wobei Übertragungen in einem Zeitraum von bis zu 41 Tage nach Infektion möglich erscheinen (Turmel et al., 2016). Auch kann aufgrund der Häufigkeit asymptomatischer Infektionen in Epidemieregionen nicht ausgeschlossen werden, dass Zika-Viren in Blutspenden vorhanden sind und auf diesem Wege übertragen werden können. In ähnlicher Weise wurden die Erreger bei den Ausbrüchen mit den zu Zika-Viren verwandten West-Nile- und Dengueviren in Blutspenden gefunden, vereinzelt sind hier Übertragungen berichtet (siehe Review Petersen and Busch, 2010). Im Rahmen der Epidemie in Französisch Polynesien konnte man bei 2,8 Prozent der 1.505 untersuchten Blutspenden Zika-Virus-RNA mittels PCR nachweisen und die Erreger in Zellkultur isolieren (Musso et al., 2014). Aktuelle Daten aus Puerto Rico belegen, dass im Frühjahr 2016 in 0,5 Prozent von 12.777 Blutspendern Zika-Virusgenome mittels RT-PCR nachgewiesen werden konnten, die höchste Inzidenz von 1,1 Prozent fand man Anfang Juni 2016 (Kuehnert et al., 2016). Auch liegt ein Bericht über eine durch Transfusion übertragene Zika-Virusinfektion aus Brasilien vor (Barjas-Castro et al., 2016).

Klinik
(I) Infektionen bei Kindern und Erwachsenen Im Allgemeinen verlaufen Infektionen mit dem Zika-Virus mild, etwa 70 bis 80 Prozent sind asymptomatisch. Die ersten Symptome zeigen sich drei bis zwölf Tage nach dem Mückenstich mit Fieber, Kopf-, Glieder- und Muskelschmerzen, Konjunktivitis, Schwächegefühl und einem juckenden Hautausschlag, der sich ausgehend vom Kopf über den Körper ausbreitet und dabei Handflächen und Fußsohlen nicht ausspart. Seltener wurden Anorexie, gastrointestinale Beschwerden und retroorbitale Kopfschmerzen berichtet. Tödliche Verläufe sowie lang-andauernde oder gar bleibende Symptome sind aber wohl eine Ausnahme und werden überwiegend bei Patienten mit anderen Grunderkrankungen und/oder immunsuppressiver Therapie beobachtet. Während des Zika-Virus-Ausbruchs in Französisch Polynesien entwickelte sich nach der Infektion bei einigen Patienten ein Guillain-Barré-Syndrom, eine Autoimmunerkrankung, die gehäuft nach verschiedenen Infektionen auftritt und die sich durch akute oder subakute, meist transiente Lähmungen äußert. In einer retrospektiv vorgenommenen Fall-Kontroll-Studie fand man Hinweise, die auch den kausalen Zusammenhang zwischen einer kurz zurückliegenden Zika-Virusinfektion und der Entwicklung des Guillain-Barré-Syndroms sehr wahrscheinlich machen (Cao-Lormeau et al., 2016). Ein Anstieg der Guillain-Barré-Fälle wird aktuell auch aus einigen Ländern Südamerikas (Brasilien, Kolumbien, Venezuela und El Salvador) berichtet. Zum heutigen Zeitpunkt sind die pathogenetischen Prozesse jedoch ungeklärt, die hier an der Ausbildung des Guillain-Barré-Syndroms beteiligt sind.

(II) Kongenitale Infektionen
Im Oktober 2015 stellte die brasilianische Gesundheitsbehörde fest, dass auffällig häufig Fälle von Mikrozephalie gemeldet wurden. Aufgrund des zeitlichen Zusammentreffens mit der sich rasant in Brasilien ausbreitenden Zika-Virus-Epidemie wird ein Zusammenhang vermutet. So wurden bis Anfang Juli 2016 über 8.300 Verdachtsfälle von Mikrozephalie gemeldet; diese Meldungen beschränken sich überwiegend auf Regionen im dem Nordosten des Landes. Von den bisher näher untersuchten 5.171 Fällen ließen sich knapp als ein Drittel als Mikrozephalie bestätigen (Gesundheitsministerium, Brasilien), von diesen 1.656 Fällen wiesen 15,4 Prozent labordiagnostische Marker auf, welche auf eine Zika-Virus-Infektion hinweisen. Die aus dem Nordosten Brasiliens gemeldete Häufung von vermutet Zika-Virus-assoziierter Mikrozephalie steht in Widerspruch zu Berichten aus Kolumbien, einem der mittelamerikanischen Länder, in dem im Rahmen des Ausbruchs autochthone Zika-Virusinfektionen und -Erkrankungen gemeldet und seit Oktober 2015 behördlich erfasst werden. Unter den gemeldeten Fällen waren knapp 12.000 Schwangere, von welchen 12 Prozent Zika-Virusgenome mittels RT-PCR als labordiagnostischer Marker für eine akute Infektion aufwiesen. Über 600 Schwangere, die im dritten Trimester infiziert worden waren, brachten während der Berichtsphase Kinder ohne Gehirnanomalien oder Mikrozephalie zur Welt. Da Schwangere, welche die Infektion während früherer Schwangerschaftsphasen erworben hatten, noch nicht entbunden hatten, kann über diese Gruppe noch keine endgültige Aussage gemacht werden. Dem nationalen Register wurden von Januar und Ende April 2016 50 Verdachtsfälle von Mikrozephalie gemeldet, von denen sich bisher 24 als solche bestätigen ließen. In vier dieser Kinder, die zwischen den 37. und 39. Schwangerschaftswochen geboren wurden, konnte die kongenitale Zika-Virusinfektion mittels RT-PCR nachgewiesen werden; keine der Mütter konnte sich an Symptome erinnern, die auf eine akute Infektion schließen ließen. In allen anderen Fällen war die Mikrozephalie durch andere Infektionen verursacht oder hatte genetische Gründe (Pacheco et al., 2016). Eine Reihe weiterer Veröffentlichungen belegt eine kausale Beziehung von Mikrozephalie mit akuten Zika-Virusinfektionen im ersten Trimenon der Schwangerschaft. So konnte man mittels RT-PCR und In situ-Hybridisierung Zika-Virusgenome im Gewebe eines an Mikrozephalie erkrankten Feten nachweisen. In elektronenmikroskopischen Analysen fanden sich im Gewebe Flavivirus-ähnliche Partikel. Die Schwangere hatte sich im Frühjahr und Sommer 2015 in Natal (Brasilien) aufgehalten und von hohem Fieber, Muskel- und Gliederschmerzen und einem juckenden Exanthem während der 13. Schwangerschaftswoche berichtet. Ultraschalluntersuchungen in der 29. Schwangerschaftswoche, die bei Rückkehr der Schwangeren nach Europa (Slowenien) vorgenommen wurden, zeigten Mikrozephalie und verschiedene weitere Auffälligkeiten, die auf eine schwere Schädigung des Gehirns deuteten, so dass sich die Schwangere zum Abbruch der Schwangerschaft entschloss (Mlakar et al., 2016). Von einem kurz nach der Geburt verstorbenen Kind mit Mikrozephalie wird der positive Nachweis von Virus-RNA im Gewebe berichtet, dieser Fall ist jedoch noch nicht publiziert. Bei einem Kind, bei dem aufgrund schwerer zerebraler Schädigungen mit Mikrozephalie, intrakraniellen Verkalkungen und Hydrops fetalis in der 32. Schwangerschaftswoche ein Abort induziert wurde, konnte Zika-Virus-RNA im Gehirn sowie im Fruchtwasser, nicht aber in anderen Organen nachgewiesen werden (Sarno et al., 2016). In zwei Fällen, bei welchen man in der 29. beziehungsweise 30. Schwangerschaftswoche im Ultraschall zerebrale Schädigungen und Mikrozephalie feststellte, konnten im Fruchtwasser Zika-Virus-Genome nachgewiesen werden (Oliviera Melo et al. 2016). Beide Frauen zeigten im Blut jedoch keine labordiagnostischen Hinweise auf eine Zika-Virus-Infektion. Eine kürzlich veröffentlichte Fallserie beschreibt detailliert das kongenitale Zika-Syndrom als Folge von akuten Zika-Virusinfektionen im ersten Schwangerschaftsdrittel (Martines et al., 2016). Drei der Kinder wurden zwischen der 36. und 38. Schwangerschaftswoche geboren; zwei dieser Kinder wiesen Mikrozephalie und schwere Missbildungen der oberen und unteren Extremitäten auf und verstarben kurz nach der Geburt. Ein weiteres Kind zeigte die Symptome von Lissenzephalie und Hydrozephalus in Verbindung mit schweren Krampfanfällen, es verstarb im Alter von zwei Monaten. In den Gliazellen, den Neuronen und den durch Mikrokalzifizierungen gekennzeichneten Hirngeweben der verstobenen Kinder konnte man virale Proteine und Genomsequenzen nachweisen. Bei zwei in der Frühschwangerschaft infizierten Frauen kam es zwischen der 11. und 13. Woche zu Aborten; in einem Fall konnte man Virusproteine in den Choriozotten der Plazenta nachweisen. Auch zeigten Untersuchungen in einem Mausmodell, dass Zika-Viren transplazentar übertragen werden und neben intrauteriner Wachstumsretardierung auch Anzeichen von Mikrozephalie verursachen können. Bei In vitro-Infektion von Organoidkulturen aus menschlichem Hirngewebe befällt das Virus die kortikalen Vorläuferzellen, die infolge durch Apoptose und Autophagie zerstört werden (Cugola et al., 2016).

Mikrozephalie
Generell gilt die Mikrozephalie als fetale Fehlbildung, die sich in der Spätschwangerschaft oder bei Neugeborenen durch einen zu kleinen Kopfumfang darstellt. Daten aus den USA und Deutschland belegen, dass zwei bis 12 beziehungsweise 16 von 10.000 lebendgeborenen Kindern mit dem Symptom "Mikrozephalie" geboren werden (National Birth Defects Prevention Network/USA 2013; Baltzer et al., 2016). Ursächlich für die Entwicklung der Mikrozephalie sind Mangelernährung oder Infektionen (u.a. Zytomegalie, Röteln, Toxoplasmose) in der Frühschwangerschaft, Chromosomenaberrationen und Mutationen, Alkohol-/Drogenmissbrauch sowie verschiedene Medikamente und Umwelteinflüsse. Da im Rahmen der Zika-Epidemie in Süd-/Mittelamerika davon ausgegangen werden muss, dass innerhalb von wenigen Monaten ein Großteil der Bevölkerung und folglich auch ein Großteil der Schwangeren infiziert werden, ist im Einzelfall der Grund für die Entwicklung einer Mikrozephalie beim Feten/Neugeborenen schwer festzulegen (Heymann et al., 2016). Dies wird erst nach gründlichen epidemiologischen Studien möglich sein. Augenblicklich ist die Häufung der mutmaßlich Zika-assoziierten Fälle von Mikrozephalie und embryonalen Hirnschädigungen in bestimmten geographischen Regionen ungeklärt. Es wird diskutiert, ob Zika-Virusinfektionen aufgrund kreuzreaktiver Eigenschaften der Immunglobuline ein erhöhtes Risiko für einen schwereren Verlauf der Zika-Erkrankung für Schwangere haben, die in Dengue-Endemiegebieten leben, im Vorfeld Dengue-Virusinfektionen durchgemacht hatten und somit Dengue-neutralisierende Antikörper besitzen. Die Dengue-spezifischen Antikörper scheinen eine die für Zika-Virusinfektion verstärkende Wirkung entfalten zu können (Deijnirattisai et al., 2016; Priyamvada et al., 2016, Barba-Spaeth et al., 2016). Möglicherweise können derartige mit Dengue-und Zika-Viren kreuzreagierende Antikörper den Erregern den bevorzugten Eintritt in IgG-Rezeptoren tragende Zelltypen vermitteln, beispielsweise in Placenta-Makrophagen (Hofbauer-Zellen). Diese Zellen scheinen für die vertikale Übertragung des Zika-Virus von der infizierten Schwangeren auf das werdende Kind verantwortlich zu sein (Quicke et al., 2016).

Labordiagnostik
Der molekulare Nachweis des Zikavirus gelingt am besten aus Urin, hier kann der Erreger ca. zwei Wochen nach Symptombeginn und oft darüber hinaus detektiert werden. In den ersten Erkrankungstagen kann auch ein Nachweis aus EDTA-Vollblut oder Serum sowie Speichel versucht werden, das Virus ist jedoch nicht regelmäßig in allen Materialien nachweisbar. Spezialisierte Laboratorien in Deutschland haben die entsprechenden molekularen Nachweismethoden etabliert. Der Nachweis von Zika-Virus-spezifischen Antikörpern ist in Referenzlaboren zuverlässig möglich. Aufgrund der genetischen Verwandtschaft zu anderen Flaviviren (Dengue-, Gelbfieber-, West-Nile-, FSME-Virus) kann es zu deutlichen (IgG) Antikörper-Kreuzreaktionen kommen. Dies gilt dann, wenn die Patienten bereits Infektionen mit diesen nahe verwandten Viren, insbesondere mit Dengueviren, durchgemacht hatten oder gegen Gelbfieber geimpft wurden (Lanciotti et al., 2008; Priyamvada et al., 2016). Strukturuntersuchungen der Oberflächenproteinen E der Dengue- und Zika-Viren zeigten, dass konformationelle Epitope vorhanden sind, die mit neutralisierenden Antikörpern beider Virustypen kreuzreagieren (Barba-Spaeth et al., 2016). Seit kurzem stehen kommerzielle automatisierbare Testsysteme zum Nachweis von IgG- und IgM-Antikörpern gegen das Virus zur Verfügung. Eines der Testverfahren, das auf dem Zikavirus-spezifischen NS1-Antigen beruht, hat eine im Vergleich zu anderen Verfahren deutlich niedrigere Kreuzreaktivität mit Antikörpern gegen andere Flaviviren gezeigt (Huzly et al., 2016). Liegt in ELISA- oder Immunfluoreszenztesten ein positives Ergebnis für den Nachweis von Zika-Virus-Antikörpern vor, kann dieses durch einen Neutralisationstest (NT) bestätigt werden; dabei muss das NT-Ergebnis für Zika-Virus um mindestens vier Titerstufen über demjenigen liegen, das für einen vergleichend durchzuführenden Denguevirus-NT erhalten wird (Petersen et al., 2016). Die detaillierte Vorgehensweise bei der labordiagnostischen Abklärung möglicher Zika-Virus-Infektionen wurde vom Referenzlabor für tropische Infektionserreger am Bernhard-Nocht-Institut ausgearbeitet und ist auf der Homepage dargestellt (Bernhard-Nocht-Institut, Hamburg).

Gefährdung von Schwangeren in Endemiegebieten
Das Risiko von einer mit Zika-Virus infizierten Stechmücke gestochen zu werden, ist in Brasilien und zahlreichen amerikanischen Ländern stark erhöht. Da beim Feten die neuronale Entwicklung zwischen der 8. und 15. Schwangerschaftswoche stattfindet, lösen Zika-Virusinfektionen insbesondere in diesen Wochen entsprechende Schädigungen aus. Weil aktuell von einem Zusammenhang der Infektion in der Frühschwangerschaft mit fetalen Schädigungen ausgegangen wird, ist Schwangeren zumindest im ersten Trimenon von einer Reise in die entsprechenden Länder abzuraten. Ist eine Reise unaufschiebbar, sollte eine gute Expositionsprophylaxe (Repellentien, Kleidung, Insektengitter etc.) zur Vermeidung von Stichen durch die tag- und dämmerungsaktiven Überträgermücken erfolgen. Die CDC empfehlen, bei Schwangeren, die sich in den Verbreitungsgebieten des Virus aufgehalten haben und von mindestens zwei Symptomen der Infektion (plötzliches Fieber, juckender Hautausschlag, Konjunktivitis und/oder Arthralgie) berichten, eine labordiagnostische Abklärung der Zika-Virusinfektion und - im positiven Fall - Ultraschallkontrollen in Abständen von vier Wochen. Bei entsprechender Anamnese und im Ultraschall auffallenden zerebralen Verkalkungen oder Mikrozephalie sollte ebenfalls eine Diagnostik angestrebt werden. Bei Schwangeren, die keine Symptome hatten, sich jedoch in der Frühschwangerschaft in einem Epidemiegebiet aufgehalten haben, kann ein Antikörpertest angeboten werden. Liegt keine entsprechende Reiseanamnese in Länder und Regionen vor, in denen Zika-Virus endemisch oder epidemisch auftrifft, dann ist keine Diagnostik notwendig. (Staples et al.,2016). Da eine sexuelle Übertragung möglich ist, können Männer, deren Partnerin schwanger ist, sich nach Rückkehr aus Epidemiegebieten auf eine Zika-Virus-Infektion untersuchen lassen. Bis zur Klärung des Infektionsstatus können zur Verhinderung einer möglichen Übertragung Kondome verwendet werden, bei nachgewiesener akuter Infektion sollte dieser Zeitraum auf sechs bis acht Wochen ausgedehnt werden. Jedoch ist nicht endgültig geklärt, wie lange die Erreger nach einer Zika-Virusinfektion in der Samenflüssigkeit vorhanden und übertragbar sind.

Gefährdung von Schwangeren in Deutschland
In Deutschland besteht derzeit keine Gefahr einer durch Mücken übertragenen Infektion mit Zika-Virus. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine infizierte Mücke importiert wird, die das Virus auf eine Schwangere überträgt, ist als vernachlässigbar einzustufen. Man kann davon auszugehen, dass auch die während der kommenden Wochen im brasilianischen Winter stattfindenden olympischen Spiele und die damit verbundene Reisetätigkeit dieses Risiko nicht entscheidend verändern werden (Castro et al., 2016; Kmietowicz, 2016; Massad et al., 2016; Zumla et al., 2016). Eine dauerhafte Ansiedelung und Ausbreitung von Ae. aegypti ist angesichts der klimatischen Bedingungen in Deutschland und Mitteleuropa extrem unwahrscheinlich. Ob die in den Mittelmeerländern verbreiteten und auch in Süddeutschland gelegentlich im Sommer vorkommenden Aedes-Arten (Ae. albopictus und Ae. japonicus) als Vektoren für das Zika-Virus in Frage kommen, scheint aufgrund der im Vergleich zu Ae. aegypti deutlich geringeren Vektorkompetenz wenig wahrscheinlich (Di Luca et al., 2016; Chouin-Carneiro et al., 2016). Wichtig für die Abschätzung des Risikos wäre jedoch auch die genaue Kenntnis, ob einheimische Stechmückenarten das Virus übertragen und welche epidemiologische Rolle Wirbeltiere in der Infektionskette spielen könnten.

Therapie und Impfung
Bisher existiert kein spezifisch wirkendes antivirales Therapeutikum, bei schweren Verläufen sollten die Symptome (Fieber, juckender Hautausschlag, Bindehautentzündung etc.) mit entsprechend wirkenden Medikamenten behandelt werden. Potentielle Impfstoffe, die vor einer Zika-Virusinfektion schützen, sind in Entwicklung; erste Vakzinekandidaten zeigten, dass im Maussystem neutralisierende Antikörper gebildet werden (Larocca et al., 2016). Zugelassen können diese Impfstoffe jedoch erst nach Abschluss der klinischen Studien und, wenn auch ihre Schutzwirkung im Menschen gezeigt ist - diese Untersuchungen werden vermutlich erst in einigen Jahren abgeschlossen sein.

Für die gemeinsame Kommission "Virusinfektion und Schwangerschaft" der Gesellschaft für Virologie (GfV) und der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV):
Prof. Dr. Susanne Modrow (Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene, Universität Regensburg), susanne.modrow@klinik.uni-regensburg.de
Dr. Daniela Huzly (Institut für Virologie, Universität Freiburg); daniela.huzly@uniklinik-freiburg.de

Für das Referenzlabor für tropische Infektionserreger und WHO Collaborating Centre for Arbovirus and Haemorrhagic Fever, Reference and Research:
Prof. Dr. Dr. Jonas Schmidt-Chanasit, (Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine, Hamburg), jonassi@gmx.de

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18. Juni 2015 Text als pdf (de)
Koreanisches MERS-Virus weist keine bedenkliche Mutation im Genom auf.
Die aktuelle Berichterstattung über den Ausbruch von MERS (Middle East respiratory syndrome) in Korea liefert ein weiteres Beispiel für die Unwägbarkeit von Ausbrüchen, die durch neuartige oder neu erkannte Viren ("Emerging Viruses") hervorgerufen werden. Die Gesellschaft für Virologie verfolgt das Geschehen zeitnah und hat Zugang zu Informationen durch die Weltgesundheitsorganisation und die lokal mit dem Ausbruch befassten Einrichtungen. Auf Grund der momentan verfügbaren Daten sehen wir keinen Anlass zur Änderung unserer Einschätzung der Gefahrenlage. Insbesondere hatten unsere Mitglieder Gelegenheit, die Genomsequenzen der derzeit analysierten Viren einzusehen und das epidemiologische Geschehen mit ähnlichen Ausbrüchen im Arabischen Raum zu vergleichen. Auf dieser Basis beinhaltet unsere derzeitige Einschätzung folgende Überlegungen:
  • Es liegen keine Veränderungen im Gen für das Oberflächenprotein des Virus vor, insbesondere im Abschnitt, der die Bindung an den zellulären Rezeptor bestimmt. Bei Änderungen der Übertragbarkeit würde man in erster Linie Veränderungen in diesem Gen erwarten.
  • Die Einordnung des Koreanischen Virus im Stammbaum der derzeit im Arabischen Raum zirkulierenden Viren ist unauffällig. Das koreanische Virus ist also keine genetisch neue Viruslinie, sondern vielmehr ein Teil der derzeit zirkulierenden Virusstämme im arabischen Raum.
  • Vielfältige epidemiologische Überlegungen sind als Erklärung für den großen Krankenhausausbruch in Korea hinreichend. Hierzu gehören unter anderem das in Korea etablierte System der Pflege von Patienten durch Angehörige und die verzögerte Diagnose des Indexfalls.

Die effiziente Verfolgung von Kontaktkreisen durch die Koreanischen Behörden und die zuletzt deutlich sichtbare Abnahme von Neuerkrankungen lassen hoffen, dass eine zeitnahe Unterbrechung des Ausbruchs in Korea gelingen wird. Unsere Mitglieder unterhalten wissenschaftliche Kooperationen mit Einrichtungen in Korea und gehören dem Beraterkreis der Weltgesundheitsorganisation an. Die Gesellschaft für Virologie wird bei Änderungen der derzeitigen Einschätzung die Öffentlichkeit informieren.
Professor Christian Drosten, MD
Director
Institute of Virology
University of Bonn Medical Centre

04. Mai 2015 vollständiger Text als pdf (de)
Brief an die deutschen EU-Abgeordneten zur Petition zur vollständigen Abschaffung von Tierversuchen.
Sehr geehrte Damen und Herren, die Gesellschaft für Virologie vertritt als wissenschaftliche Fachgesellschaft mehr als 1000 Ärzte, Tierärzte und Naturwissenschaftler in Deutschland, Österreich und der Schweiz, deren Aufgabe die Erforschung und Bekämpfung von Viruskrankheiten ist. Anlass unseres Briefes ist eine Petition an das Europäische Parlament zur kompletten Abschaffung von Tierversuchen. Ein solches Vorhaben hätte katastrophale Folgen für die Forschung in Europa, die Patientenbehandlung und Prophylaxe weltweit und auch die Volkswirtschaft. Wir möchten Sie persönlich auffordern, verantwortlich zu handeln und dies zu verhindern.
11. Dezember 2014 vollständiger Text als pdf (de)
Influenzavirus H5N8
Seit Anfang des Jahres 2014 werden in Sudkorea, aber auch in benachbarten Landern wie China und Japan vermehrt Infektionen mit einem H5N8]Virus bei Geflugel nachgewiesen. Die zirkulierenden Stamme sind hochpathogen fur Hausgeflugel (Truthuhner und Huhner) und stellen Reassortanten aus verschiedenen Vogel]Influenzaviren dar, deren Gensegmente vornehmlich aus endemischen H5N2] und hochpathogenen H5N1]Viren stammen. Dabei sind offenbar mehrere Varianten gleichzeitig zirkulierend, unter anderen auch hochpathogene H5N6]Viren. Es ist wichtig zu bemerken, dass reassortante H5]Viren dieser Art offenbar schon seit einiger Zeit in Ostasien zirkulieren.
11. November 2014 vollständiger Text als pdf (de)
Ebolavirus (EBOV) Diagnostik außerhalb von BSL4-Laboratorien.
Die Gesellschaft für Virologie sieht sich angesichts der derzeitigen Ebolavirus-Epidemie ver-anlasst, eine innerhalb der virologischen Fachgesellschaft abgestimmte Stellungnahme zur Ebolavirus-Diagnostik außerhalb von BSL4-Laboratorien zu veröffentlichen. Diese Stellung-nahme definiert, wann und unter welchen Bedingungen eine orientierende Ebolavirus (EBOV)-Diagnostik verantwortlich außerhalb von BSL4-Laboratorien durchgeführt werden kann. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Personen nach Deutschland einreisen, die (1) mit EBOV infiziert sind oder (2) bei denen entsprechend der Definition des Robert-Koch-Instituts (RKI) der begründete Verdacht einer Ebolavirus-Erkrankung (EVD) besteht oder (3) die nach Einreise Symptome zeigen, die mit einer EBOV-Infektion vereinbar sind, und bei denen sich ein begründeter Verdacht nach Definition des RKI nicht sicher ausschließen lässt.
25. März 2014 vollständiger Text als pdf (de)
Ebolavirus-Ausbruch in Guinea.
Gemeinsame Stellungnahme der Gesellschaft für Virologie (GfV) und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF)
Aus Guinea und angrenzenden Westafrikanischen Ländern wird ein Ebolavirus-Ausbruch gemeldet, der die Gesundheitsbehörden in der Region und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) beunruhigt. Nach WHO-Angaben gibt es 49 Infizierte und 29 Todesfälle. Diese Zahlen werden sich in den nächsten Tagen aller Voraussicht nach noch steigern. Die ersten diagnostischen Untersuchungen an Patientenproben deuten darauf hin, dass es sich um den gefährlichsten Subtyp von Ebolavirus, Ebolavirus Zaire handelt. Die Letalität bei dieser Infektion liegt bei etwa 80%. Ebolavirus löst eine schwere fieberhafte Erkrankung aus, die von Hautausschlag, Durchfällen und inneren Blutungen begleitet wird. Die Patienten versterben schließlich an einem Multiorganversagen.
27. März 2013 vollständiger Text als pdf (de)
Stellungnahme der Gesellschaft für Virologie zu Infektionen mit dem neuen Coronavirus (Human Betacoronavirus 2c EMC/2012)
Am 26. Marz 2013 ist am fruhen Morgen ist ein Patient, der an einer schweren Grunderkrankung litt und bereits in Abu Dhabi an einer Lungeninfektion mit einem neuartigen Coronavirus erkrankt war, in einer Munchener Klinik verstorben. Die virologische Diagnose einer Betacoronavirus 2c EMC/2012 Infektion wurde an der Universitat Bonn gestellt. Dortige Wissenschaftler arbeiten eng mit dem Munchener Gesundheitsamt und dem Robert]Koch]Institut an der Uberwachung des Infektionsrisikos und an der Beobachtung von Personen, die wahrend seines Krankenhausaufenthalts Kontakt zum Patienten hatten. Das neu aufgetretene Virus hat bisher nur selten zu Erkrankungen bei Menschen gefuhrt. Nur 16 Patienten weltweit sind bisher daran gesichert erkrankt. Die ersten bekannten Falle sind im April 2012 in Jordanien aufgetreten, danach trat der Erreger in Saudi Arabien, Katar und den Vereinigten Arabischen Emiraten auf.
26. März 2013 vollständiger Text als pdf (de)
Untersuchungen zur Pathogenität, Wirtsspezifität und Übertragbarkeit von Influenzaviren sind unter Einhaltung besonderer Vorsichtsmaßnahmen vordringlich.
Influenza-A-Viren gehören zu den wichtigsten Krankheitserregern des Menschen. Aufgrund ihrer hohen genetischen Flexibilität verändern sie sich ständig, sodass es zu keinem dauerhaften Immunschutz und damit zu den jährlichen Epidemien kommt. Darüber hinaus zeichnen sich Influenza-A-Viren durch ein breites Wirtsspektrum aus. Man geht heute davon aus, dass Vögel das entscheidende Reservoir sind, aus dem die Erreger gelegentlich auf andere Spezies übertragen werden und sich dann an den neuen Wirt anpassen. Wenn auf diese Weise ein bislang bei den Menschen unbekanntes Virus auftaucht, gegen das keinerlei Immunschutz besteht, kann es zur Pandemie kommen. Dabei handelt es sich häufig um ein dramatisches Ereignis, auch wenn die Folgen nicht immer so verheerend sind wie 1918 bei der Spanischen Grippe. Die Faktoren, die Pathogenität, Wirtsspezifität und andere biologische Eigenschaften der Erreger bestimmen, verstehen wir bislang nur unvollständig. Ihre genaue Kenntnis ist jedoch für die Kontrolle und Bekämpfung der Influenza, insbesondere für die Früherkennung von Pandemien, unerlässlich.
18. Januar 2013 vollständiger Text als pdf (de)
Gesellschaft für Virologie (GfV) unterstützt grundsätzlich die Wiederaufnahme der Experimente zur Erforschung der Übertragbarkeit von H5N1-Viren auf dem Luftweg unter strengen Sicherheitsvorkehrungen
Die GfV hat sich bereits vor einem Jahr in einer Stellungnahme zur Problematik aerogen übertragbarer H5N1-Viren geäußert. Die Arbeiten, in denen die Herstellung dieser Erreger und ihre Eigenschaften im Frettchen beschrieben werden, sind nun im Sommer 2012 veröffentlicht worden (1, 2). In einer dritten Publikation wurde darauf hingewiesen, dass ein Teil der für die aerogene Übertragung verantwortlichen Mutationen bereits recht häufig in H5N1-Feldisolaten beobachtet wird, so dass es u. U. nur noch ein kleiner Schritt bis zum Auftauchen eines für den Menschen gefährlichen Virus sein könnte (3).
22. Dezember 2011  
Stellungnahme der Gesellschaft für Virologie (GfV) zur „Dual Use“ -Problematik und Veröffentlichung von Forschungsergebnissen anlässlich der Entdeckung eines hochpathogenen (lebensgefährlichen) Influenzavirus (Subtyp des sogenannten Vogelgrippevirus H5N1), das bei Versuchen mit Tieren über die Luft- und Atemwege übertragen werden konnte.
Zum Hintergrund: Auf einer Fachkonferenz der European Scientific Working Group on Influenza in Malta wurden im September 2011 Experimente mit einem Influenza-A-Virus des Subtyps H5N1 (Vogelgrippevirus) vorgestellt, das zwar für den Menschen lebensgefährlich, aber nur sehr schwer übertragbar ist. Nach bereits 10 experimentellen Übertragungen eines (zuvor im Labor veränderten Virus) von Tier-zu-Tier in Frettchen wurde ein Virus erhalten, das weiterhin lebensgefährlich und darüber hinaus mit hoher Effizienz über die Luft- und Atemwege auf gesunde Kontakttiere übertragen wurde. Bei 70% Prozent der Tiere verlief die Infektion tödlich. Da Frettchen bei einer Influenzainfektion hinsichtlich der Empfänglichkeit und des Krankheitsverlaufes ähnlich dem Menschen reagieren, nehmen Virologen daher an, dass sich das so veränderte H5N1-Virus auch von Mensch zu Mensch ausbreiten könnte. Demzufolge könnte ein Virus erhalten worden sein, welches aufgrund der hohen Letalität und leichten Übertragbarkeit unbedingt ganz besonderen Sicherheitsvorkehrungen unterliegen muss. In Folge der Präsentation in Malta führt die Wissenschaft eine Diskussion um eine mögliche sogenannte „Dual Use“-Problematik der Untersuchungsergebnisse, also die mögliche Verwendung der wissenschaftlichen Ergebnisse auch zu missbräuchlichen Zwecken. Auf diese Problematik wurde von den Autoren der Arbeit in Malta auch hingewiesen.
Aus Sicht der wissenschaftlichen Gesellschaft für Virologie (GfV) besteht das sogenannte „Dual Use“-Problem hier in der Tat, da offensichtlich nur wenige Mutationen im Erbgut des Virus nötig waren, um diesem eine neue Qualität, nämlich die der leichten Übertragbarkeit, zu geben. In diesem Zusammenhang muss jedoch auch eine andere, kürzlich veröffentlichte Studie erwähnt werden, die zeigt, dass Veränderungen im viralen Genom, die eine Übertragung von Vogel auf Frettchen erlauben, doch sehr komplex sind (Chen et al, Virology 422, 105-113, 2011). Immerhin könnte das Wissen um die entsprechend notwendigen Mutationen benutzt werden, um mittels reverser Genetik (Veränderung der entsprechenden Genabschnitte im Labor) gezielt Viren zu schaffen, die über den Luftweg von Mensch zu Mensch übertragen werden. Dennoch darf aus Sicht der GfV bei der Bewertung der Befunde nicht nur an ihren Missbrauch gedacht werden. Die Ergebnisse liefern vielmehr wichtige neue Erkenntnisse darüber, wie aus einem Vogelgrippe-Influenzavirus ein Erreger entstehen kann, der sich bei Säugern und damit vermutlich auch bei Menschen leicht ausbreiten kann. Die Kenntnis um die notwendigen Mutationen, die aus einem Vogelgrippe Influenzavirus H5N1 ein leicht von Mensch zu Mensch übertragbares Virus machen könnten, ist nicht nur für das grundlegende Verständnis des Erregers wichtig. Die Aufklärung dieser bislang in ihrer Komplexität nicht vollständig verstandenen Zusammenhänge ist zudem für eine fundierte Risikoanalyse insbesondere in Ländern mit häufig auftretenden H5N1-Infektionen bei Geflügel und gelegentlich Mensch essentiell. Möglicherweise können aus den Ergebnissen der Untersuchungen neue Erkenntnisse für die Entwicklung von Impfstoffen gewonnen werden. Die erhobenen Daten sind somit von großer Bedeutung für verschiedene Bereiche der infektionsmedizinischen Forschung. Deshalb sollten die Ergebnisse auch veröffentlicht werden, zumal sie ohnehin auf der Tagung in Malta bereits einem großen Kreis von Fachleuten präsentiert wurden. Umso unverständlicher ist die Absicht der US-Regierung, die Veröffentlichung der Studie nur unter Ausschluss der experimentellen Daten zuzulassen. Eine derartige Zensur verstößt eindeutig gegen die Regeln guter wissenschaftlicher Praxis und führt zu einer unnötigen Dramatisierung.
Prof. Dr. Thomas Mertens