Das West-Nil-Virus – gekommen um zu bleiben?

Das West-Nil-Virus (WNV), zugehörig zur Familie der Flaviviridae, ist ein wichtiger Zoonose-Erreger, der heutzutage fast weltweit verbreitet ist. WNV wird durch blutsaugende Mücken, vorrangig Stechmücken der Gattung Culex übertragen, zirkuliert in einem Vogel-Stechmücken-Vogel-Kreislauf und zählt somit zu den Arbo-Viren (Abkürzung für „arthropod-borne“) [1].

In Europa traten WNV-Infektionen erstmals Anfang der 1960er Jahre vorrangig bei Pferden in der Camargue in Südfrankreich auf, wurden aber dort danach über Jahrzehnte nicht wieder nachgewiesen. Erst ab Anfang der neunziger Jahre traten in ganz Süd- und Südosteuropa (z.B. Frankreich, Italien, Türkei, Rumänien und Russland) jährlich wiederkehrende Infektionen bei Menschen, Pferden und Vögeln auf [2] und es ist davon auszugehen, dass solche Infektionen in diesen Ländern seitdem endemisch vorkommen. Seit 2003 wurden WNV-Fälle auch erstmals in Ungarn nachgewiesen und später in Spanien, Österreich, Griechenland, Serbien, Kroatien und Slowenien. In den letzten 5 Jahren stiegen die Fallzahlen europaweit erheblich an und das Virus breitete sich immer weiter nach Norden aus, so dass auch in der Tschechischen Republik und in Österreich seit 2017/2018 gehäufte Erkrankungsfälle bei Vögeln, Pferden und Menschen gemeldet wurden (siehe auch die jährliche Datenerfassung im Europäischen Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten https://ecdc.europa.eu/en/west-nile-fever)[3].

Bei den meisten Vogelarten bleibt eine Infektion mit WNV in der Regel symptomlos. Vögel stellen das Virusreservoir dar und dienen auf Grund der bei ihnen auftretenden sehr hohen Viruslasten gekoppelt mit Virämie als Vermehrungswirte. Bestimmte Vogelarten sind jedoch sehr empfänglich für WNV, so dass es zu massiven Epidemien mit Todesfällen kommen kann. Insbesondere Sperlingsvögel (Passeriformes), darunter häufig die Rabenvögel, aber auch verschiedene Greifvogel-, Falken- und Eulenarten sind hoch empfänglich für eine WNV-Infektion und versterben oft perakut [4].

Menschen und Pferde können sich mit WNV infizieren und an der Infektion erkranken, sie gelten jedoch epidemiologisch als sog. Fehlwirte („dead-end-hosts”), d.h. sie scheiden keine Erreger aus und sind auch (anders als Vögel) keine Infektionsquelle für Stechmücken. Beim Mensch verlaufen 80% der Infektionen asymptomatisch, während bei etwa 20% Krankheitssymptome wie Fieber und grippeähnliche Erscheinungen auftreten. Diese milde Verlaufsform wird als das klassische „West-Nil-Fieber“ bezeichnet. In weniger als einem Prozent der Infizierten kommt es zu schweren neuroinvasiven Verlaufsformen mit Meningoenzephalitiden, die zu bleibenden neurologischen Schädigungen führen können und bei 5–10% der neurologisch Erkrankten sogar tödlich enden. Hiervon sind vor allem Ältere und Patienten mit einer kardiovaskulären Vorerkrankung oder einer Immunsuppression betroffen [5].

Die Mehrzahl der Pferde, die mit WNV infiziert werden, entwickeln ähnlich dem Menschen keinerlei klinische Symptomatik. Bei etwa 8% der infizierten Pferde kommt es jedoch zu deutlichen zentralnervösen Ausfallerscheinungen aufgrund von Meningitiden oder Enzephalitiden. Zu den klinisch auffälligen zentralnervösen Störungen zählen Stolpern, Nachhandlähmungen, Ataxien, allgemeine Schwäche, Muskelzittern (Tremor) und Lähmungen bis zum Festliegen der Tiere. Die erkrankten Pferde zeigen seltener fiebrige Allgemeinerkrankungen. Pferde mit klinisch neurologischen Anzeichen können die Infektion zwar überleben, jedoch geht diese Verlaufsform mit einer hohen Letalität von ca. 30% bis 50% einher. Überlebende Pferde behalten häufig lebenslang neurologische Schäden zurück [6].

Vor 2018 kamen autochthone WNV-Infektionen in Deutschland nicht vor, obwohl geeignete Vektoren (Stechmücken) und Wirte (Wildvögel) natürlicherweise vorhanden waren und WNV in unmittelbaren Nachbarländern (vor allem in Süd- und Südosteuropa) bereits seit vielen Jahren zirkulierte. Es war daher nur eine Frage der Zeit, bis das WNV seinen Einzug auch nach Deutschland erhielt. Das ebenfalls zur Familie der Flaviviren gehörende Usutu-Virus (USUV), auch als sogenanntes „Amselvirus“ bezeichnet, welches sehr eng mit dem WNV verwandt ist, zeigte bereits vor gut 10 Jahren, dass sich zuvor nicht vorkommende Arboviren in kurzer Zeit in unseren geographischen Breiten ausbreiten können. USUV nutzt einen fast identischen Vermehrungszyklus zwischen einheimischen Stechmücken als Vektoren und Wildvögeln als Virusreservoir [7]. Es wurde erstmals 2010 in Weinheim (Baden-Württemberg) in einem Stechmückenpool nachgewiesen, führte ein Jahr später dort zu einem regional begrenzten massenhaften Verenden von Amseln und hat sich seitdem durch jährlich wiederkehrende Epidemien unter Wildvögeln zunächst in Südwestdeutschland etabliert [8]. Seit 2016 begann jedoch die weitere Ausbreitung von USUV nordwärts [9, 10]. Interessanterweise wurden über die Jahre mindestens vier verschiedene USUV-Stämme nach Deutschland eingeschleppt. Im Sommer/Herbst 2018 kam es zu einer ausgeprägten USUV-Epidemie unter Wild- und Zoovögeln, sowie erstmalig zu einer bundesweiten Verbreitung dieses Arbovirus innerhalb Deutschlands [11]. Begünstigend für die starke Ausbreitung waren vermutlich vorteilhafte klimatische Verhältnisse, denn ein überdurchschnittlich warmer Sommer mit sehr lang anhaltenden Hitzeperioden und ein vorgelagertes feuchtes Frühjahr haben die Virusvermehrung in den Stechmücken sehr begünstigt.

Dadurch wurde die geografische Verbreitung nicht nur für USUV sondern auch für WNV innerhalb der Europäischen Union in der Saison 2018 stark forciert [12]. Ende August 2018 wurde erstmals in Halle (Saale) ein WNV-infizierter Zoovogel gefunden [13] und bis Jahresende dann weitere 11 Fälle bei einheimischen Wild- und Volierenvögeln. Ferner wurden bei zwei klinisch erkrankten Pferden im östlichen Teil Deutschlands WNV-Infektionen nachgewiesen. Spannend blieb die Frage, ob das Virus in einheimischen Stechmücken überwintern würde. Nach jetziger Datenlage war dies der Fall, denn bereits Anfang Juli 2019 traten erneut Infektionsfälle bei Vögeln auf. Bis Anfang November 2019 folgte eine deutlich größere Erkrankungswelle mit 76 Infektionen bei Vögeln und 36 Nachweisen bei Pferden, die durch das Nationale Referenzlabor für WNV-Infektionen des Friedrich-Loeffler-Instituts bestätigt wurden. Die WNV-Hotspots für 2019 lagen erneut in Sachsen, Sachsen-Anhalt, Berlin und Brandenburg. Erstmals gab es auch einen Nachweis bei einem Wildvogel in Hamburg und bei einem Pferd in Thüringen [ 14].

Angesichts dieses fulminanten Geschehens überraschte es nicht, dass Ende September 2019 auch die erste autochthone Infektion bei einem Patienten im Raum Leipzig durch das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin (BNITM) in Hamburg (in der Funktion als Nationales Referenzzentrum für tropische Infektionserreger beim Menschen) festgestellt wurde. Bis Ende 2019 wurden drei weitere humane Erkrankungsfälle in dieser Region bestätigt, sowie ein Fall in Berlin [15]. Ebenfalls gelang es im Jahr 2019 erstmals WNV in Stechmücken im Raum Berlin nachzuweisen [16]. Auch im Jahr 2020 kam es zu einer deutlichen Erkrankungswelle in den bereits zuvor betroffenen Gebieten. Es wurden 64 WNV-Infektionen bei Zoo- und Wildvögeln und 22 Erkrankungen bei Pferden in den bisherigen Endemiegebieten mit einer weiteren geografischen Ausbreitung in den Bundesländern Brandenburg und Thüringen, sowie erstmals im Landkreis Helmstedt in Niedersachsen diagnostiziert [17]. Beim Menschen wurden im Jahr 2020 insgesamt 22 autochthone Infektionen nachgewiesen, die alle in den bereits zuvor betroffenen Gebieten lokalisiert waren und neben asymptomatischen Blutspendern traten teilweise auch Erkrankungen mit schweren neurologischen Verlaufsformen sowie erstmals ein Todesfall auf [18, 19]. Erneut wurden auch WNV-infizierte Stechmücken in 2020 detektiert.

Erste molekularbiologische Untersuchungen der WNV-Isolate aus 2018 zeigten, dass es sich bei dem eingetragenen Virus um ein WNV der Linie 2 handelt, welches eine enge Verwandtschaft zu einem Isolat aus einer in Tschechien gefangenen Mücke aus dem Jahr 2013 und einem Isolat von einem Blutspender aus Österreich aus dem Jahr 2015 aufzeigte [13]. Eine detaillierte phylogenetische Studie der Isolate von 2018 und 2019 ergab, dass nach Deutschland mehrere WNV-Einträge stattgefunden haben müssen. Dabei dominierten in den Jahren 2018 und 2019 Stämme einer bestimmten phylogenetischen Clade (sog. „Eastern German WNV clade“), die aller Wahrscheinlichkeit nach auf ein einzelnes Eintragsereignis nach Deutschland zurückzuführen sind [14]. Diese WNV-Stämme kodieren eine Mutation, die mit einem charakteristischen Aminosäureaustausch verbunden ist, der zu einer wahrscheinlich höheren viralen Fitness führt, wodurch die starke geographische Ausbreitung hergeleitet wird. Die phylogenetischen Analysen belegen ferner, dass WNV den Winter 2018/19 unbeschadet überstanden hat. Außerdem ermöglichten außergewöhnlich hohe Temperaturen in den Jahren 2018/2019 eine niedrige extrinsische Inkubationszeit (EIP), d. h. eine zeitlich schnellere Vermehrung des Virus in der Stechmücke, die die Entstehung der Epizootie vorantrieb [14]. Derzeit werden phylogenetischen Untersuchungen der Isolate von Vögeln, Pferden und Stechmücken für das Jahr 2020 durchgeführt. Für 9 humane Isolate aus dem Raum Leipzig konnte schon gezeigt werden, dass diese wiederum der WNV-Linie 2 und hier speziell der „Eastern German WNV clade“ zugeordnet werden, was auf eine endemische saisonale Zirkulation dieser Viren in dieser Region hindeutet [19].

Für die Bekämpfung der Erkrankung beim Menschen stehen derzeit keine Impfstoffe zur Verfügung, jedoch sind diverse Impfstoffkandidaten in der Entwicklung und teilweise auch bereits in klinischen Studien getestet [20]. Besonders erfolgsversprechend sind hierbei rekombinante Impfstoffe auf der Basis anderer Flaviviren wie zum Beispiel dem Gelbfiebervirus. Diese zeigen sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Probanden die Bildung neutralisierender Antikörper bereits nach der ersten Impfstoffdosis. Allerdings gibt es auf Grund der nur sporadisch auftretenden WNV-Erkrankungen beim Menschen Probleme große Phase-III Studien zur Wirksamkeit dieser Impfstoffe zu initiieren, so dass derzeit keine dieser Impfstoffkandidaten die dritte Phase der klinischen Studien erreicht hat. Demgegenüber stehen der Veterinärmedizin einige wirksame WNV-Vakzinen zur Verfügung. In Deutschland sind derzeit drei Impfstoffe für Pferde zugelassen. Die Ständige Impfkommission Veterinärmedizin (StIKo Vet) empfahl bereits im Oktober 2018 eine Impfung von Pferden, die sich vorübergehend oder dauerhaft in einem WNV-betroffenen Gebiet in Deutschland befinden [21]. Dabei wird empfohlen, die Impfung jährlich vor der Mückensaison im Frühjahr zu wiederholen, um in der Zeit der wahrscheinlichsten Virusübertragung durch Stechmücken die höchsten Antikörpertiter zu erzielen. Weiterhin bekräftigte die StIKo Vet Anfang 2019 ihre Empfehlung, Pferde in bereits betroffenen Gebieten zu impfen, sowie auch alle Pferde, die in der Mückensaison nur kurzeitig zu Pferdesportveranstaltungen dorthin verbracht werden. Die StIKo Vet hält diese Empfehlung auch für die Saison 2021 weiter aufrecht [22].

Um das Risiko im Hinblick auf Infektionen beim Menschen und Tieren sowie die Verbreitung von WNV und USUV besser einschätzen zu können, wird seit vielen Jahren am Institut für neue und neuartige Tierseuchenerreger (INNT) des FLI ein Wildvogel-Monitoring Projekt durchgeführt. In Zusammenarbeit mit verschiedenen Kooperationspartnern werden Blutproben und Tierkörper von Wild-, Volieren- und Zoovögeln auf das Vorkommen von Arboviren untersucht. Dabei unterstützen ehrenamtliche Ornithologen und Mitarbeiter der veterinärmedizinischen Landesuntersuchungsämter, der Vogelkliniken an den veterinärmedizinischen Fakultäten, des BNITM, der Aktionsgemeinschaft zur Bekämpfung der Stechmückenplage (KABS), des Naturschutzbundes (NABU) sowie mehrere tierärztliche Vogelpraxen und Wildvogelauffangstationen dieses deutschlandweit einmalige Wildvogel-Monitoring Projekt, indem sie Proben hierfür generieren. Dieses Wildvogelnetzwerk ermöglicht es seit 10 Jahren, die genaue regionale Verbreitung des USUV zu verfolgen und trug wesentlich zum Aufdecken des WNV-Eintrages und dessen Verbreitung bei [11, 13, 14, 23]. Zukünftig soll es auch durch die verstärkte Einbindung von Zoovögeln dazu dienen, neue WNV-Hot-Spots regional und zeitlich schneller aufzuzeigen, um das Gefährdungspotential für den Menschen in bestimmten Gebieten besser abschätzen zu können.

Die weitere WNV-Ausbreitung innerhalb Deutschlands ist derzeit nicht vorhersagbar. Es ist aber mit weiteren Erkrankungen bei Menschen und Tieren zu rechnen. Bleiben die Bedingungen für das Virus weiterhin günstig – d.h. empfängliche Vögel als Reservoirwirte, einheimische Stechmücken als kompetente Vektoren und für den Vermehrungszyklus in der Mückensaison und die spätere Überwinterung günstige Temperaturen (milde Winter mit feuchtwarmen Frühjahr) – dann ist in den nächsten Jahren eine Etablierung von WNV in den betroffenen Regionen und eine weitere regionale Ausbreitung innerhalb Deutschlands nicht auszuschließen. Die Erfahrungen mit WNV in süd- und südosteuropäischen Landern unterstützen diese Vermutungen. Daher sollte unter Veterinär- und Humanmedizinern das Bewusstsein für die Bedeutung von WNV und USUV als neu-auftretende Krankheitserreger in Deutschland gestärkt werden.

Autoren

Dr. Ute Ziegler
Institut für neue und neuartige Tierseuchenerreger
Friedrich-Loeffler-Institut
Südufer 10
17493 Greifswald-Insel Riems
Email: ute.ziegler@fli.de

Dr. Michael Sieg
Institut für Virologie
Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig
An den Tierkliniken 29
04103 Leipzig
Email: michael.sieg@uni-leipzig.de

Prof. Dr. Martin H. Groschup
Institut für neue und neuartige Tierseuchenerreger
Friedrich-Loeffler-Institut
Südufer 10
17493 Greifswald-Insel Riems
Email: martin.groschup@fli.de

Univ.-Prof. Dr. Dr. Thomas Vahlenkamp
Institut für Virologie
Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig
An den Tierkliniken 29
04103 Leipzig
Email: thomas.vahlenkamp@uni-leipzig.de

Quellen

[1] Chancey, C.; Grinev, A.; Volkova, E.; Rios, M. The global ecology and epidemiology of West Nile virus. Biomed Res Int 2015, 2015, 376230, doi:10.1155/2015/376230.

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[17] Friedrich-Loeffler-Institut (FLI). Aktuelle Situation West-Nil-Virus. Avialable online https://www.fli.de/de/aktuelles/tierseuchengeschehen/west-nil-virus/
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[18] Robert-Koch-Institut, Epidemiologisches Bulletin 37/2020. Available online https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Archiv/2020/Ausgaben/37_20.pdf
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[20] Ulbert, Sebastian. West Nile virus vaccines–current situation and future directions. Human vaccines & immunotherapeutics. 2019, 15.10: 2337-2342.

[21] Ständige Impfkommission Veterinärmedizin (STIKoVet), Stellungnahme zur Immunisierung von Pferden gegen das West-Nil-Virus. Avialable online https://www.openagrar.de/servlets/MCRFileNodeServlet/openagrar_derivate_00017232/Stellungnahme_WNV-Impfung_Pferde_2018-10-22.pdf (accessed on 25 March 2021).

[22] STIKoVet. Hinweise zur aktuellen WNV-Situation. Avialable online https://stiko-vet.fli.de/de/aktuelles/einzelansicht/hinweise-zur-aktuellen-wnv-situation-1/
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[23] Michel, F.; Fischer, D.; Eiden, M.; Fast, C.; Reuschel, M.; Müller, K.; Rinder, M.; Urbaniak, S.; Brandes, F.; Schwehn, R.; et al. West Nile Virus and Usutu Virus Monitoring of Wild Birds in Germany. Int. J. Environ. Res. Public Health 2018, 15, 171. doi: 10.3390/ijerph15010171.